klinikai farmakológia
hatásmechanizmus
a LEVULAN KERASTICK helyi oldat alkalmazását követően a fotoszenzibilizáció az aminolevulinsav metabolikus átalakulása révén történik protoporfirin IX (PpIX), fényérzékenyítő, amely felhalmozódik a bőrben.
megfelelő hullámhosszú és energiájú fény hatására a felgyülemlett fotoaktív porfirinek fotodinamikai reakciót váltanak ki, ami az oxigén egyidejű jelenlététől függő citotoxikus folyamatot eredményez. A fény abszorpciója a porfirin molekulák gerjesztett állapotát eredményezi, és ezt követően a fotoreaktív porfirinekből a molekuláris oxigénbe történő spintranszfer szingulett oxigént generál, amely tovább reagálhat szuperoxid és hidroxilgyökök képződésére. Az aktinikus keratózisok Levulan KERASTICK fotodinámiás terápiája a fotoszenzibilizáció kombinációja a LEVULAN KERASTICK helyi oldat alkalmazásával az elváltozásokra, majd ezt követően Blu-U kék fény fotodinámiás terápiás megvilágítóval történő megvilágítás.
farmakodinamika
az ALA nem mutat fluoreszcenciát, míg a PpIX magas fluoreszcencia hozammal rendelkezik. A felszíni fluoreszcencia időfüggő változásait alkalmazták a ppix akkumulációjának és clearance-ének meghatározására aktinikus keratosisban és perilesionalis bőrben a levulan KERASTICK helyi oldat alkalmazása után 12 betegnél. A fluoreszcencia csúcsintenzitást aktinikus keratosisban 11 1 óra, perilesionalis bőrben 12 1 óra alatt érték el. A fluoreszcencia átlagos clearance felezési ideje léziók esetén 30 10 óra, perilesionalis bőr esetén 28 6 óra volt. A perilesionalis bőr fluoreszcenciája hasonló volt az aktinikus keratózisokéhoz. Ezért a LEVULAN KERASTICK helyi oldatot csak az érintett bőrre szabad felvinni.
farmakokinetika
két humán farmakokinetikai (PK) vizsgálatot végeztek olyan személyeken, akiknél a felső végtagokon minimálisan vagy közepesen vastag aktinikus keratosis alakult ki, az egyik felső végtagon legalább 6, a másik felső végtagon legalább 12 lézió volt. A LEVULAN KERASTICK helyi oldat (mindegyik 354 mg Ala HCl-t tartalmaz) két helyi alkalmazásból álló egyszeri dózisát közvetlenül alkalmazták a léziókra, és a fénykezelés előtt 3 órán át elzáródtak.
az első farmakokinetikai vizsgálatot 29 alanyon végezték, és értékelték az ALA farmakokinetikai paramétereit. Az ALA maximális koncentrációjának (Cmax) kiindulási korrigált átlaga 249,9 694,5 ng/mL volt, és a Cmax (Tmax) eléréséig eltelt medián idő 2 óra volt a beadás után. A koncentrációs idő görbe (AUCt) alatti terület szerint kifejezett átlagos ala-expozíció 669,9 USD 1610 ng·óra/mL volt. Az ALA átlagos eliminációs felezési ideje (t1/2) 5,7 3,9 óra volt.
egy második farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 14 alanyon, és megmérték az ALA és a PpIX farmakokinetikai paramétereit. A kiindulási korrigált PpIX-koncentráció a minták legalább 50% – ában negatív volt 50% – ban (7/14), és az AUC-t nem lehetett megbízhatóan megbecsülni. Az ALA és a PpIX esetében a kiindulási értékhez korrigált átlagos Cmax-érték 95,6 (120,6) ng/mL, illetve 0,95 (0,71) ng/mL volt. Az ALA és a PpIX medián Tmax értéke 2 óra volt a beadás után, illetve 12 óra a beadás után. Az ALA átlagos AUCt értéke 261,1 229,3 ng·óra/mL volt. Az ALA átlagos xhamster SD T1 / 2 értéke 8,5 6,7 óra volt.
klinikai vizsgálatok
az arc vagy a fejbőr aktinikus Keratózisai
levulan KERASTICK helyi oldathoz plusz kék fény 6-10-kor.9 J / cm2-t alkalmaztak az arc vagy a fejbőr aktinikus keratózisainak kezelésére 342 alanyban hét klinikai vizsgálatban. A 3. fázisú Ala-018 és ALA-019 vizsgálatok két, azonos kialakítású, multicentrikus, kétkarú vizsgálat volt, LEVULAN KERASTICK helyi oldat és Blu-U kék fény fotodinamikai terápiás megvilágító megvilágításával 1000 másodpercig (16 perc és 40 másodperc) 10 J/cm2 névleges expozíció mellett. Az alanyokat kizárták ezekből a vizsgálatokból, akiknek kórtörténetében bőr fényérzékenysége, porfiria, porfirinekkel szembeni túlérzékenység, fotodermatózis vagy öröklött vagy szerzett véralvadási hibák szerepeltek. Legalább 4 és legfeljebb 15 klinikailag jellemző, diszkrét, 1-es fokozatú (enyhén tapintható aktinikus keratózis: jobban érezhető, mint látható) vagy 2-es fokozatú (közepesen vastag aktinikus keratózis: könnyen látható és érezhető) célzott aktinikus keratózist azonosítottak (a meghatározásokat lásd az 5.táblázatban). Célzott elváltozások az arcon vagy a fejbőrön, de nem ugyanazon alany mindkét helyén, kezelést kaptak. Az alanyokat randomizálták, hogy kezelést kapjanak a LEVULAN KERASTICK helyi oldattal plusz BLU-U kék fény fotodinamikai terápiás megvilágítóval vagy vivőanyaggal plusz BLU-U kék fény fotodinamikai terápiás megvilágítóval. Az alanyokat 3: 1 LEVULAN KERATICK lokális oldat / vivőanyag arányban randomizálták. Összesen 243 beteget vontak be két 3.fázisú vizsgálatba (ALA-018, ALA-019). A léziókat kitisztultnak (teljes válasznak) nevezték, ha a lézió teljesen kitisztult, és az aktinikus keratózisok tapadó pikkelyes plakkjai már nem voltak nyilvánvalóak a kezelt bőr felületén tapintáskor. Azon betegek százalékos arányát, akiknél a kezelt léziók 75% – A vagy annál több volt, valamint azon betegek százalékos arányát, akiknél a kezelt léziók 100% – a megszűnt (teljes válaszadók), a kezelés után 8 héttel minden egyes vizsgálatban a 4.táblázat mutatja.
TABLE 4 – Subject Responses at Week 8
| ALA-018 | ALA-019 | |||
| LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | |
| Subjects with ≥ 75% of Actinic Keratosis Lesions Cleared | ||||
| Total No. Subjects | 68/87 (78%) | 6/29 (21%) | 71/93 (76%) | 8/32 (25%) |
| Subjects with Face Lesions | 57/71 (80%) | 2/21 (10%) | 57/67 (85%) | 7/19 (37%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 11/16 (69%) | 4/8 (50%) | 14/26 (54%) | 1/13 (8%) |
| Complete Responders | ||||
| Total No. Alanyok | 60/87 (69%) | 4/29 (14%) | 59/93 (63%) | 4/32 (13%) |
| Arclézióval rendelkező alanyok | 49/71 (69%) | 2/21 (10%) | 47/67 (70%) | 4/19 (21%) |
| alanyok fejbőr léziók | 11/16 (69%) | 2/8 (25%) | 12/26 (46%) | 0/13 (0%) |
mivel az ALA-018 és az ALA-019 protokollok azonosak voltak, a két vizsgálat összesített eredményeit az alábbi táblázat mutatja. A különböző vastagságú aktinikus keratózisok esetében (kivéve a nagyon vastag, 3.fokozatú aktinikus keratózisokat, amelyeket a 3. fázisú vizsgálatokban nem vizsgáltak) a LEVULAN KERASTICK topikális oldat plusBLU-U kék fény fotodinámiás terápiás megvilágító hatékonyabb, mint a vivőanyag plusz BLU-U kék fény fotodinámiás terápiás megvilágító, de amint az 5. táblázatban látható, a LEVULAN KERASTICK topikális oldattal és kék fény megvilágítással végzett kezelés után 8 héttel a teljes választ mutató elváltozások százalékos aránya alacsonyabb volt azoknál az elváltozásoknál, amelyek a vizsgálat megkezdésekor vastagabbak voltak. A LEVULAN KERASTICK topikális oldat plusz BLU-U kék fény fotodinámiás terápiás megvilágító hatásosságát magasabb fokú léziókban nem vizsgálták a 3. fázisú klinikai hatékonysági vizsgálatokban.
5. táblázat az elváltozások teljes válaszai a 8. héten a különböző elváltozási fokozatokra
| elváltozási fokozat | levulan kerastick helyi oldat + PDT | jármű + PDT |
| 1. fokozatú (kissé tapintható aktinikus keratózisok: |
666/756 (88%) | 122/302 (40%) |
| 2.fokozatú (közepesen vastag aktinikus keratózisok: könnyen látható és érezhető) |
495/632 (78%) | 52/199 (26%) |
| 3. fokozatú (nagyon vastag és/vagy hiperkeratotikus aktinikus keratózisok) |
0 | 0 |
azoknál a betegeknél, akik a 8. héten nem voltak teljes mértékben reagáló betegek, a a perzisztens célelváltozások ismételt kezelése a 8. héten. Az ismételt kezelésen átesett betegek körében a kezdeti kezelést követő 12. héten, azaz a második kezelést követő 4. héten tapasztalt hatásossági eredményeket a 6.táblázat mutatja.
6.táblázat teljes válaszadók a 12. héten, két kezelésben részesülő alanyok körében
| levulan keratick helyi oldat + PDT | jármű + PDT | |
| teljes szám. Alanyok | 24/56 (43%) | 2/49 (4%) |
| alanyok Arclézióval | 21/40 (53%) | 2/31 (6%) |
| alanyok Fejbőrlézióval | 3/16 (19%) | 0/18 (0%) |
a kezelést követő 12.héten tapasztalt hatásossági eredmények, amelyek magukban foglalják a 12. héten elért eredményeket azoknál a betegeknél, akik egyszeri kezelést kaptak, valamint a 12. héten elért eredményeket azoknál a betegeknél, akik a 8. héten második kezelést kaptak, a 7. táblázatban látható.
7.táblázat az alanyok válaszai a 12. héten, egy vagy két kezelésben részesülő alanyok körében
| jármű + PDT | ||
| az aktinikus keratosis léziók 75% – át kitisztult betegek | ||
| teljes szám. Subjects | 158/180 (88%) | 12/61 (20%) |
| Subjects with Face Lesions | 127/138 (92%) | 8/40 (20%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 31/42 (74%) | 4/21 (19%) |
| Complete Responders | ||
| Total No. Subjects | 129/180 (72%) | 7/61 (11%) |
| Subjects with Face Lesions | 108/138 (78%) | 5/40 (13%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 21/42 (50%) | 2/21 (10%) |
Among Complete Responders at Week 8, 93% (in ALA-018) and 83% (in ALA-019) maintained complete response at Week 12. A fejbőr-elváltozásokban szenvedő alanyok körében a teljes választ mutató aktinikus keratosis léziók 100% – os aránya a 8.hétről (55%) a 12. hétre csökkent (50%), mivel több olyan alany volt, akinek fejbőr-elváltozásai voltak, 100% – os aktinikus keratosis elváltozásai a 8. héten kitisztultak, akiknél a lézió a 12. hétre kiújult, mint azoknál, akiknél fejbőr-elváltozás volt, akiknél a 8. héten újra kezelték a perzisztens elváltozásokat, és akik ezt követően a 100% – os aktinikus keratosis elváltozásokat értek el a 12. hétre. Az alanyok a kezdeti kezelés után 12 héttel nem kaptak nyomon követést.
a két 3. fázisú vizsgálatban rögzített alanyi eredményeket a következő folyamatábra ábrázolja, amelyben a teljes válaszadókat egyértelműnek jelöljük. Az aktív kezelési karon hét, a vivőanyag-kezelési karon pedig három vizsgálati alany vonult vissza vagy veszett el a követés során. Az aktív kezelési karon három beteget kezeltek a vizsgálat megkezdésekor, de csak a 12.héten tértek vissza értékelésre. Az aktív kezelési karon egy, a vivőanyag-kezelési karon pedig kettő olyan beteg volt, aki a 8.héten nem volt tiszta, nem részesült ismételt kezelésben.
egy nyílt vizsgálatban 110 alany vett részt 4-10 klinikailag jellemző, diszkrét aktinikus keratózissal az arcon vagy a fejbőrön, de nem mindkét helyszínen. A cél elváltozásokat a LEVULAN KERASTICK helyi oldattal, valamint BLU-U kék fény fotodinamikai terápiás megvilágítóval kezeltük. Minden kezelt léziót, amely a 2.hónapban (8. hét) nem volt egyértelmű, újra kezeltek. Az alanyokat havonta követték 12 hónapig. A léziókat akkor jelölték meg kitisztultnak, ha a lézió teljesen kitisztult, és az aktinikus keratózisok tapadó pikkelyes plakkjai már nem voltak nyilvánvalóak a kezelt bőr felületén, amikor tapintották. Azon betegek százalékos arányát, akiknél a kezelt léziók 100% – a kitisztult (teljes válaszadók) havonta, a 3.hónaptól (12. hét) kezdődően, a 4. ábra mutatja. A 72 beteg közül, akiknél a kezelt léziók 100% – a kitisztult (teljes válaszadó) a 3.hónapban, 53% – uknál a 12. hónapra kiújulás következett be. Összesen 748 egyedi léziót kezeltek; 539-et egyszer, 209-et pedig kétszer kezeltek. A 3. hónapban 624 elváltozást (83%) töröltek. A vizsgálat 3. hónapjától 12. hónapjáig 476 elváltozás (64%) tiszta maradt. Lásd Az 5. Ábrát. A 624 kezelt lézió közül, amelyek a 3.hónapban megszűntek, 24%-UK kiújult a 12. hónapra, míg 5% – uk elveszett a követés során, és kiújulási státuszuk nem ismert.
4. ábra. A kezelt léziók 100% – át Kitisztító betegek százaléka (teljes válaszadó) havonta (N=110 alany)
5.ábra. A 3. hónapban kitisztult elváltozások százaléka és a 12. hónapig tiszta marad(N=748 elváltozás)
a felső végtagok aktinikus Keratózisai
a levulan kerastick topikális oldat plusz Blu-U kék fény fotodinámiás terápiás megvilágító 10J/cm2-nél a felső végtagok aktinikus keratózisainak kezelésére egy multicentrikus, randomizált, párhuzamos csoportban értékelték, értékelő-vak, jármű-vezérelt vizsgálat 269 alanyon.
ebben a vizsgálatban (CP0108) 269, 4 -15 enyhe vagy közepesen súlyos aktinikus keratosisban szenvedő beteget kezeltek a felső végtagokon (a hátsó kéz/alkar területe a könyök és az ujjak alja között) LEVULAN kerastick helyi oldattal és BLU-U kék fény fotodinámiás terápiás megvilágítóval. A vizsgálati alanyok életkora 45 és 90 év között mozgott (átlagosan 68 év), és 90% – uknál volt Fitzpatrick I., II. vagy III. bőrtípusú Fitzpatrick.egyetlen vizsgálati alanynál sem volt Fitzpatrick V. vagy VI. A vizsgálati alanyok körülbelül 70% – a férfi volt, és valamennyi vizsgálati alany fehér bőrű volt.
az alanyokat 1:1 arányban randomizálták kezelésre, hogy vagy levulan KERASTICK helyi oldatot vagy vivőanyagot kapjanak. A kezelést 4-15 elváltozásra alkalmazták egy háti kéz/alkar mindegyik alanyon, és a kezelés előtt három órás inkubációs periódusban elzáródtak 10 J/cm2 kék fény 10 mW/cm2-en. A kezelést a 8.héten megismételték, ha aktinikus keratosis léziók voltak jelen a kezelési területen.
az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akiknél a kezdeti kezelés után 12 héttel az összes aktinikus keratosis lézió teljesen kiürült a kezelési területen. A vizsgálat eredményeit a 8.táblázat tartalmazza.
8. táblázat – a felső végtagok aktinikus Keratózisában szenvedő betegek száma és százalékos aránya a teljes Clearance elérése érdekében a 12. héten
| Levulan Kerastick helyi oldat + PDT | jármű + PDT | |
| cp0108 | 42/135 (31%) | 17/134 (13%) |
a felső végtagok vizsgálatában rögzített alanyi eredményeket a következők ábrázolják folyamatábra.
azok a betegek, akik a 12.héten teljes clearance-t értek el, 12 hónapos követési időszakba léptek. Azoknál a betegeknél, akik kék fényű levulan KERASTICK helyi oldatot kaptak, és a CP0108A-ban a 12.héten teljes clearance-t értek el, a kiújulási arány 58% (22/38) volt a 12. hónapban, ahol a kiújulást úgy határozták meg, hogy legalább egy korábban kezelt lézió jelen volt a kezelési területen a 12 hónapos követési időszak során.