Mi kell ahhoz, hogy a köhögés kiürítse a nyálkahártyát a légutakból

a köhögés az egyik leggyakoribb tünet az orvosi ellátás igénybevételéhez (1, 2). Ha a köhögés olyan sok bajt okoz, akkor jobb, ha megéri, és a klinikai bizonyíték az, hogy valóban az. A neuromuszkuláris betegség vagy a posztoperatív szedáció miatt károsodott köhögésű betegek magas atelektázist és tüdőgyulladást szenvednek a légutakból történő váladék eltávolításának elmulasztása miatt, és bizonyíték van arra, hogy a fokozott köhögési reflex javítja az egészséget (3, 4). A légúti váladékok közül a legfontosabb a nyálka, és a PNAS-ban Button et al. (5) elemezze a köhögés biofizikai követelményeit a tapadó nyálka elválasztására a légutak falától. Mielőtt belemerülne a részletekbe, érdemes áttekinteni, hogy mi ismert a nyálka biokémiájáról és a köhögés által generált erőkről.

a nyálka fontos védelem a külvilágtól származó perturbációk ellen a test nedves hámfelületein, beleértve a szemet, a légutakat, a gyomor-bél traktust és az urogenitális traktust. Jelentősége akkor derül ki, amikor a nyálkahártya meghibásodik olyan rendellenességekben, mint a száraz szem vagy a gyulladásos bélbetegség. A nyálka figyelemre méltó és proteánanyag, amelynek tulajdonságai a viszkózus folyadék és a puha, rugalmas szilárd anyag határán vannak. Tulajdonságai elsősorban a mucin-glikoproteinek (0,5 tömeg% – a) vízzel (98% – a) és sókkal (1% – a) való kölcsönhatását tükrözik. A globuláris fehérjék szintén jelen vannak a normál nyálkában (0,5 tömeg% – a), de nincs jelentős hatásuk a nyálka fizikai tulajdonságaira, kivéve, ha kóros folyamatok során rendellenes mennyiségben vannak jelen a DNS-sel (3). A mucinok nagyon nagy, erősen glikozilált molekulák, amelyek a vízzel való lelkes kölcsönhatásaikat jelentik. A szekretált mucinok láncokká és hálózatokká polimerizálódnak, amelyek a nyálka félszilárd konzisztenciáját biztosítják. A nyálka fizikai tulajdonságai azonban nagymértékben függenek a mucin koncentrációjától, a híg nyálka folyadékként, a koncentrált nyálka pedig szilárd anyagként működik (6). Ezenkívül a hígított nyálka kiváló kenőanyag, míg a koncentrált nyálka ragasztó (7 .. -10).

a tüdőben a nyálkahártyát folyamatosan mozgatják a perifériától a központi légutakig azáltal, hogy a csillók verik azokat a hámsejteket, amelyek mozaikmintában vannak elválasztva a szekréciós sejtek között (ábra. 1, Jobb Alsó). A belélegzett részecskék és kórokozók a nyálkahártyán helyezkednek el, és a csillók a légcsőbe, a hangszálakon keresztül mozgatják, majd lenyelik és megtisztítják a gyomor-bél traktusban (ábra. 1, Jobb Felső). Topológiailag a tüdő egy vak zsák, így a részecskék és kórokozók mobil nyálkahártya-réteg általi eltávolítása nélkül ezek az anyagok felhalmozódnának. Ezzel szemben a gyomor-bél traktus egy nyitott cső, amelyen keresztül a részecskék és a kórokozók könnyen átjutnak. A nyálkahártyát a mucinok felszíni hámsejtekből történő szekréciója hozza létre (ábra. 1, jobb alsó) és submucosalis mirigyek (nem illusztrált). A ciliáris verés a nyálka kiürülésének elsődleges mechanizmusa, a köhögés tartalék mechanizmus, amikor a nyálka felhalmozódik a légutakban vagy tapad a légutak falához (3, 11).

a köhögést alaposan tanulmányozták, ezért mechanizmusa és az általa generált erők jól ismertek (12). A köhögés gyors belégzéssel kezdődik, hogy levegővel töltse meg a tüdőt, majd a glottis lezárása, a mellkas és a has kilégző izmainak összehúzódása magas intrathoracikus nyomást eredményez, és a glottis hirtelen kinyílása, hogy erőteljesen kiürítse a levegőt a szájból. Köhögés közben az intrathoracikus nyomás elérheti a 200 CMH-T2O, amely mind a légáramlás mozgatóerejét biztosítja (akár 8 L/s-ig), mind a központi légutakat tömörítéssel szűkíti (ábra. 1, Jobb középső) a sebesség maximalizálása érdekében (akár 28 000 cm/s vagy 626 mi/h). Ez kiüríti a váladékot a légutakból a torokba (garat) (ábra. 1, balra), ahol lenyelhetők vagy kiüríthetők. Ami eddig szinte teljesen ismeretlen volt, az az, hogy a köhögés által generált nyíróerő hogyan lép kölcsönhatásba a légutak tapadó nyálkahártyájával.

a probléma megoldásához Button et al. (5) először kidolgoztak egy fogalmi modellt, amelynek során a tapadó nyálkát kohéziós vagy ragasztóhiba útján el lehet választani a légutak falától. A kohéziós meghibásodás a tapadó nyálka törését jelenti azáltal, hogy fizikailag megtöri a nyálkahártyát és más polimereket a nyálkahártyán belül, míg a ragasztási meghibásodás magában foglalja a tapadó nyálka elválasztását az alatta lévő sejtfelületek glikocalyxétől (lásd a ref 1.ábráját. 5). Ezután felállítottak egy hámvizsgáló eszközt, hogy megmérjék azt az erőt, amely ahhoz szükséges, hogy egy tapadó nyálkahártyát lehúzzanak egy légúti hámsejtrétegről, hogy teszteljék modelljüket. Ezt a rendszert használták a mucin koncentráció és a pH szerepének felmérésére a nyálka kohéziójának és tapadásának erősségének meghatározásában, megállapítva, hogy a mucin koncentráció hatásai domináltak a pH felett e két paraméter fiziológiai tartományain belül. Végül értékelték a terápiás módszerek hatásait, mint például a nyálka hidratálása sóoldattal, mucin polimer lízis redukálószerrel a diszulfidkötések megszakítására, valamint a felületaktív anyaggal való kohézió és tapadás csökkentése. Ezen módszerek mindegyike előnyös volt, ha önmagában alkalmazták, és a hidratáció és a mucin lízis kombinációja különösen hatékony volt.

a mobil nyákréteg az emlősök tüdejének alapvető védelme, amint azt az egerek fertőzésből, gyulladásból és elzáródásból való halála mutatja, amikor a fő szekretált légúti mucin, a Muc5b törlődik (13). Ennek a védelemnek az emberi egészségre gyakorolt fontosságát kiemeli az a tény, hogy a muc5b túlexpresszáló allélját olyan erősen választották ki, hogy a fehérek 20% – ában (14) jelen van, hasonlóan a sarló hemoglobin allélfrekvenciájához a hiperendémiás malária területein. A sarló hemoglobinhoz hasonlóan a védelemnek is ára van, mert a muc5b-túlexpresszáló allél az idiopátiás tüdőfibrózis fő kockázati tényezője az élet késői szakaszában, valószínűleg az epitheliális progenitor kimerülés eredményeként, amelyet a proteosztázis stressz okoz ennek a nagy és összetett molekulának a magas szintjének előállítása (14, 15).

sokkal gyakoribb, mint a tüdőfibrózisban a muc5b hiperexpresszió által okozott problémák, amelyek központi szerepet játszanak a nyálkahártya-diszfunkcióban a légutak obstruktív betegségeiben, például asztmában, krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) és cisztás fibrózisban (CF). Az asztmában a nyálkahártya diszfunkciója elsősorban a másik szekretált légúti mucin, a MUC5AC hiperprodukciójának köszönhető, a plazmafehérjék rendellenes jelenlétével együtt, mindkettő gyulladásból származik az aberráns kórokozó védekezés részeként (16). CF-ben a nyálkahártya-diszfunkció az elégtelen klorid-és bikarbonát-transzportnak köszönhető a légutak lumenébe, hogy lehetővé tegye a mucin megfelelő hidratálását és tágulását (17). A COPD-ben a nyálkahártya-diszfunkció az asztmában és a CF-ben működő mechanizmusok kombinációjának, valamint a cigarettafüst által kiváltott ciliáris diszfunkciónak köszönhető (3). Ezekben a rendellenességekben a nyálka mind a nagy központi légutakban felhalmozódik, mind a kis perifériás légutakban. A központi légutakban felhalmozódott nyálka viszonylag hatékonyan ürül ki köhögéssel, mert ezen a szinten a légáramlás magas, és a nyálka nem olyan koncentrált, mint a perifériás légúti dugókban. A kis légutakban azonban a köhögés során a légáramlás perifériásan elvékonyodik, és a koncentrált nyálka hatással van. Az asztmában szenvedő alanyokon végzett radiográfiai képalkotó vizsgálat kimutatta, hogy a perifériás légúti nyálka dugók évekig fennállnak (18). Légutak közepes méretű és távolság a légcső, ahol a munka, mint a Button et al. (5) valószínűleg a legnagyobb hatása. A légutak falához tapadó nyálka köhögéssel történő tisztításában részt vevő erők gondos meghatározása, az új nyálkaterápiák ezekkel az erőkkel való kölcsönhatásainak elemzésével kombinálva lehetővé teszi számunkra, hogy levezetjük a komplex biológiai védelmi mechanizmus előnyeit, amely a nyálka clearance, miközben minimalizálja a nyálkahártya diszfunkciójának káros hatásait (19).