az élvonalbeli rákkutatás gyakran pontos pontossággal összpontosít a genetikai kód apró variációira. Ez olyan, mint a telefonkönyvben szereplő elírásokkal való munka. Tehát tavaly nyáron, amikor a kutatók kiderítették, hogy jelentős különbség lehet a test jobb oldalán megjelenő vastagbélrák és a bal oldalon felmerülő rák között, az onkológusok nagyon kíváncsiak voltak erre a látszólag sokkal egyszerűbb felfedezésre.
évek óta megfigyelték, hogy a jobb oldali vastagbélrákban szenvedő betegek rosszabb kimenetelűek voltak, mint a baloldali betegségben szenvedők. Senki sem tudta, miért, és bár volt némi bizonyíték a molekuláris különbségekre a vastagbélrák kialakulásának helye alapján, a konszenzus feltételezése ésszerűnek tűnt: a jobboldali betegek rosszabbul jártak, mert betegségüket kevésbé valószínű, hogy korai stádiumban elkapják.
a széklet folyékonyabb a jobb oldalon, a bél pedig nagyobb. “Feltételeztük, hogy a jobb oldalon egy fejlettebb rákra van szükség a tünetek megnyilvánulásához” – magyarázza Alan Venook, MD, a kaliforniai UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center gasztrointesztinális (GI) onkológusa. A jobb oldali daganatos betegeknél tehát nagyobb valószínűséggel diagnosztizáltak későbbi stádiumú betegséget. Ez volt serendipity tette Venook újragondolni bal versus jobb. 2016 áprilisában meghívták, hogy tartson emlékelőadást a Cornell Orvosi Iskolában Scott Wadler, a 2007-ben elhunyt GI rákos szakember tiszteletére. Venook egy 2001-es tanulmányt talált, amely öt hónapos különbséget mutatott a túlélésben a bal – és a jobbkezes vastagbélrák között. “Most, hogy fújt a fejemben,” mondja Venook. Mivel a tanulmányban szereplő terápiás rend elavult, a kutatás soha nem kapta meg a megérdemelt figyelmet.
Venook volt motivált, hogy vizsgálja felül az adatokat ő segített létrehozni, mint a vezető kutató a rák és a leukémia csoport B / Southwest onkológiai csoport 80405, a vizsgálat, amely tanulmányozta néhány kombinációs terápiák áttétes vastagbélrák. Ahogy a neve és a száma is sugallja, ez egyike volt annak a több ezer, általában anonim tanulmánynak, amelyek apránként előmozdítják a rák kezelését.
a 80405-ös tanulmány 2014-re nagyrészt lezárult, de soha nem vizsgálta, hogy a rák hol merült fel. “Nem jutott eszünkbe, hogy ez releváns” – mondja Venook. “Abban a korszakban szinte egyetlen tanulmányban sem rögzítettük ezeket az információkat.”Hat hétig egy kis csapat több mint ezer betegfájlt fésült át, kihúzva az elsődleges betegség helyét a vastagbélben.
amikor lefuttatták a számokat, a különbségek leugrottak az oldalról. A kettős ellenőrzéshez más tanulmányokat is átkutatott. “Ez csak fújt az agyam. Fogalmam sem volt, hogy ez ilyen nagy különbség” – mondja Venook.
kollégái hasonlóan érdeklődtek, amikor Venook 2016-ban bemutatta elemzését (még nem tették közzé). A metasztatikus colorectalis rákban szenvedő betegeknél úgy találta, hogy a vastagbélben lévő elsődleges tumor oldalirányú hatása befolyásolja mind a túlélést, mind az általánosan használt biológiai ágensek hatékonyságát Avastin (bevacizumab) és Erbitux (cetuximab), amelyeket úgy terveztek, hogy zavarják a daganatot tápláló erek kialakulását, valamint a növekedési faktor receptor jelátvitelt. A bal oldali betegségben szenvedő betegek átlagos teljes túlélése 33 hónap volt, szemben a jobb oldali betegségben szenvedő betegek 19,4 hónapjával. Az Avastin és az Erbitux összehasonlítása azt mutatta, hogy az Erbitux valóban káros lehet a jobboldali daganatos betegek számára.
mivel a tanulmányt eredetileg nem az oldalirányú vizsgálatokra tervezték, a tudósok úgy vélik, hogy további kutatásokra van szükség a megerősítéshez. De a kérdésre a GI onkológusok figyelmét hívják fel. “A legtöbben úgy vélik, hogy ez a megállapítás gyakorlatváltó lehet” – mondja Mohamed Salem, a washingtoni Georgetown Egyetem Lombardi Átfogó Rákközpontja.
a vastagbélrák megértése
anatómiailag a vastagbél vagy a vastagbél egyetlen szervnek tűnik, az emberi vízvezeték egységes darabja. Évek óta a vastagbélrák szűrésének elsődleges eszköze a szigmoidoszkóp volt, amely csak a vastagbél bal oldalát nézi. Az előfeltevés: a bal oldalon nincs polip — potenciálisan rákmegelőző növekedés-azt jelentette, hogy a jobb vastagbél rendben lenne, mivel valójában több rák keletkezik a végbélben vagy a vastagbél bal oldalán. Ezt végül megcáfolták, az egyik oka annak, hogy a kolonoszkópiát, amely megvizsgálhatja az egész vastagbélt, sok szolgáltató kedveli. A rugalmas szigmoidoszkópiát továbbra is használják a szűréshez, de ötévente hajtják végre a kolonoszkópia minden évtizedéhez képest.
valójában a vastagbél két oldala az embrió különböző részeiből származik. A test minden sejtje a petesejt és a sperma közötti első fúzióból származik, de az embrió növekedésével ezek a sejtek különböző irányokba fejlődnek. Egyes sejtek bőrré válnak, míg más sejtek idegsejtekké válnak az agyban. Egyes sejtek a jobb vastagbélbe, míg mások a bal vastagbélbe válnak. A jobb vastagbél a középső bélből származik, míg a bal vastagbél a hátsó bélből származik, és különböző vérellátással rendelkeznek. A bal és a jobb oldali sejtek kissé másképp működnek, ezért bár ugyanazokkal a génekkel rendelkeznek, nem biztos, hogy mindegyik be van kapcsolva, hogy ugyanazt a fehérjehalmazt fejezze ki. “Ez nem azt jelenti, hogy a génexpressziós mintáik szükségszerűen különböznek egymástól, de minden bizonnyal hihető lenne, hogy vannak” – mondja Venook.
azt is feltételezik, hogy a mikrobiom, amely befolyásolja a test működését, szerepet játszik. A mikrobiom az emberekben és azokon élő mikrobák (főleg baktériumok) gyűjteményében található összes génből áll. A GI mikrobióma túlnyomó többsége a vastagbélben található, ahol a bél bélésén keresztül folyamatosan kölcsönhatásba lép az immunrendszerrel. Befolyásolhatja a vastagbél tartalmának kémiai összetételét, beleértve azt is, ami felszívódik a testbe, de a mikrobiom mozgó célpont: különböző a vastagbél különböző részein, minden emberben más és más az idő múlásával. “A mikrobiom nagyon nehéz megérteni a vastagbélrákban” – mondja Venook. A vastagbélrák diagnosztizálására és kezelésére alkalmazott eljárások is megzavarják. “Ez egy fekete doboz. Kétségtelen, hogy ez fontos, de csak nem tudjuk, hogyan.”
míg a vastagbélrák jellemzően az idősebb emberek betegsége, Salem “riasztó megállapítást jelent:” az elmúlt 10-15 évben a vastagbélrák növekedése a 20-49 év közötti betegeknél. És bár a vastagbélrák enyhe általános csökkenése volt tapasztalható, úgy tűnik, hogy a jobb oldali vastagbélrák gyakorisága növekszik. De a jobb/ bal megosztottság összetettebb, mint a baloldali betegségben szenvedő betegek egy kicsit jobban. Valamivel több baloldali betegség van, mint jobb. A jobb oldali betegségben szenvedő betegek általában idősebbek, és nagyobb valószínűséggel nők.
a jobboldali betegség is finoman különbözik: fejlettebb, nagyobb daganatokkal, amelyek másképp néznek ki, és különböző kémiai aláírásokkal rendelkeznek.
a sidedness-ről szóló információk a vastagbélrák megértésének jelentős frissítésének sarkán is megjelennek. Mivel a daganatok genetikájának és molekuláris biológiájának dekódolására való képességünk olcsóbb és erősebb lett, a vastagbélrákot ma már egynél több betegségként ismerik el. Az olyan génmutációk, mint a HER2 és a BRAF, amelyeket gyógyszerekkel lehet megcélozni, csak egy része a képnek, mivel a szakértők megtanulják, hogy a tumor általános biológiája is fontos a kezelés megtervezésekor. 2015-ben a tudósok a betegséget “konszenzusos molekuláris altípusokra” osztották: CM1, CM2, CM3 és CM4.
az új osztályozási rendszer és a bal/jobb tudatosság között a jövőbeni klinikai vizsgálatok nagyobb ígéretet jelentenek, mint valaha. Az első feladatok között szerepel annak kiderítése, hogy mit jelent az oldalvonal. “A mi feladatunk, hogy kitaláljuk, mi a helyettesítő” – mondja Venook. “Ez egy független előrejelző, vagy valamilyen voodoo, amit nem értünk?”
“bármely jövőbeli klinikai vizsgálat az oldal szerint rétegezi a betegeket” – teszi hozzá Salem.
új ötletek alkalmazása
de fel lehet-e használni ezeket az információkat most? Először is fontos megérteni, hogy a jobboldali betegség nem halálos ítélet. “Volt olyan betegem, aki azt mondta:” Ó, jobb oldali rákom van. Pirítós vagyok ” – mondja Venook. “Ezek általánosságok, ezek átlagok. A csoporton belül vannak olyan betegek, akik jól teljesítenek.”Valójában, ha elég korán elkapják, a jobb oldali betegség jövedéki műtétje általában kevésbé bonyolult, mint a baloldali vastagbélrák esetében.
Alternatív megoldásként az intel megnyugtató lehet a baloldali betegségben szenvedők számára. Míg C. Damon Hecker, a Virginiai székhelyű Ügyvezető igazgató a 3. stádiumú vastagbélrák kemoterápiája közepette volt, felesége, Karen a családi oktatás nagy részét végezte, újságcikkeket olvasott, és kapcsolatba lépett Colon Town-nal és más betegközösségekkel. Amikor megtudta a jobb / bal különbséget, boldogan továbbította a hírt férjének — végül is a biztatóbb statisztikák közé tartozott a bal vastagbél közel egy lábának elvesztése miatt.
“nem adtam s*** — t, hogy őszinte legyek” – vallja be-a kemo keményen ütötte. “Nagyon más dolgokra koncentráltam, de ez segített neki.”Egyetért:” mindig élre vágysz.”
miután a betegség áttétes, a kezelési lehetőségek megváltoznak. Salem és Venook most a sidedness-t használják, mint egy változót a sok közül, eseti alapon.
először is, annak megtanulása, hogy az Erbitux kockázatosabb a jobb oldali betegek számára, hosszú távon jó. “Orvosként az első irányelv az, hogy ne ártson a betegének” – mondja Salem. A beteg életminőséggel kapcsolatos elképzelései és a kezelés ambíciói szintén nagyon fontosak. Elég gyakran-és megerősített Irányelvek hiányában, amelyek arra utalnak, hogy az Erbitux nem alkalmazható jobboldali vastagbélrákban-a kezelés megválasztását mellékhatások szabályozzák, mint például a kiütés elkerülésének vágya, vagy már meglévő egészségügyi állapotok, például magas vérnyomás. Az Erbituxot nem alkalmazzák Kras mutációkat hordozó vastagbélrákban sem.
“nem tudjuk gyógyítani a legtöbb vastagbélrákos beteget” – ismeri el Salem. “A teljes túlélés mediánja azonban a 20 évvel ezelőtti hat hónapról csaknem három évre nőtt. A legfontosabb változás az, hogy több drogunk van. Fontos, hogy megkapja az összes terápiás vonalat. Minél több lehetőség áll rendelkezésre,annál jobb.”
a jobboldali betegség a klinikai vizsgálatok kiválasztását is jelentheti. “Lehet, hogy agresszívebben bánunk veled” – mondja Venook. A mellrák gyógyszer Herceptin, amely a HER2 fehérje túlzott expresszióját célozza meg, most a vastagbélrák vizsgálata alatt áll, és az immunterápiás lehetőségek virágoznak. És nem tart sokáig, amíg a kutatóközösség beépíti a bal/jobb dinamikát és az új molekuláris altípusokat egy sor új kísérletbe.
“Ez egy ok arra, hogy megbizonyosodjon arról, hogy kapcsolatba lép-e vagy valóban lát-e egy orvost egy nagy központban” – mondja Venook. “Ez egy evolúció, és ők azok az emberek, akik tudnak róla.”
Salem egyetért: “a klinikai vizsgálatok lehetőséget adnak a 2018-as terápiára.”