OMIM bejegyzés – # 147791-JACOBSEN-szindróma; JBS

szöveg

számjelet (#) használnak ezzel a bejegyzéssel, mert a Jacobsen-szindróma (JBS) egy összefüggő gén deléciós szindróma, amely a 11Q terminális kromoszómát foglalja magában.

a Jacobsen-szindróma (JBS) egy összefüggő gén deléciós szindróma, amelynek fő klinikai jellemzői a növekedési retardáció, pszichomotoros retardáció, trigonocephalia, divergens szakaszos strabismus, epicanthus, telecanthus, széles orrhíd, rövid orr, antevertált orrlyukakkal, ponty alakú felső ajak, retrognathia, alacsonyan beállított diszmorf fülek, kétoldalú camptodactyly, hammertoes és izoimmun thrombocytopenia (fryns et al., 1986, Epstein, 1986).

a Jacobsen-szindróma klinikailag jellemző rendellenesség a 11q23 terminális sáv deléciója miatt. Ez a zenekar ismert, hogy egy örökölhető folátérzékeny törékeny helyet hordoz (Sutherland and Hecht, 1985). A rendellenességet először Jacobsen et al. (1973).

egy 45,X hím transzlokációval(Y;11) (q11.2;q24), van Hemel et al. (1992) a Jacobsen-szindrómára jellemző tulajdonságokat talált: trigonocephalia, ptosis, ‘mélyen ülő’ rövid orr, ponty alakú száj, magasan beültetett rövid hüvelykujj, keskeny mellkas, diastasis recti és elülső fekvésű végbélnyílás. A diszmorf tulajdonságok mellett a fiúnak hipoglikémiája és pancytopeniája volt. Aalfs et al. (1999) egy Jacobsen-szindrómás beteget írt le de novo transzlokációval (6;11) (p21;q25).

48 közzétett 11Q deléció és transzlokáció esetének áttekintésében Lewanda et al. (1995) megállapította, hogy 80% – uk rendellenes fejformával társult. 2 beteget írtak le kóros fejformára, amely a 11Q részleges monoszómiájához kapcsolódik.

Pivnick et al. (1996) egy 2 éves Jacobsen-szindrómás lányról számolt be,akiben a kromoszóma-elemzés 46,XX, del(11) (q23q25) de novo kariotípust mutatott. A tipikus tünetek mellett ez a lány az írisz, a choroid és a retina kolobomatája, az endokardiális párnahiány, a növekedési hormon hiánya és a központi hypothyreosis volt. Endokrinológiai hibákat korábban nem írtak le ebben a szindrómában szenvedő betegeknél.

elektronmikroszkóppal egy 11q23.3-qter delécióval és a Jacobsen-szindróma klinikai jellemzőivel rendelkező csecsemő vérlemezkéinek vizsgálatára, Krishnamurti et al. (2001) a Párizs-Trousseau-szindrómában (188025) leírtakkal azonos óriás alfa-granulátumokat azonosított. Azt javasolták, hogy a TCPT a Jacobsen-szindróma egyik változata lehet, és hogy a thrombocytopenia a 11q23.3 deléció minden esetben dysmegakaryopoiesis következménye, óriás alfa-granulátumok képződésével a csontvelőben való hosszabb tartózkodás során.

Laleye et al. (2002) egy 11q24-qter delécióval rendelkező gyermeket írt le, akinek súlyos hypotonia, dolichocephaly, hypertelorismus, hosszú philtrum és rosszul kialakult és alacsony füle volt. Nagyon enyhe thrombocytopeniája és óriás vérlemezkéi is voltak, átlagos vérlemezketérfogata 12,8 fL (normál, 7-9, 5 fL) volt. Számos thrombocyta-glikoproteint vizsgáltak, és megállapították, hogy normálisan expresszálódnak.

Favier et al. (2003) 10 független gyermekről számolt be 11q23 és Paris-Trousseau thrombocytopenia delécióval, akik közül 9 heterozigóta volt a FLI1 gén deléciója szempontjából (193067). Favier et al. (2003) megfigyelte a klinikai, hematológiai és citogenetikai hasonlóságokat a betegek és a Jacobsen-szindrómás betegek között, és megállapította, hogy megállapításaik egyértelmű átfedést mutattak a 2 szindróma között.

Haghi et al. (2004) 9 Jacobsen-szindrómás gyermeket tanulmányozott, akik közül 8 alacsony termetű volt. Az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF1; 147440) alacsony szintjét 4-ben találták a 8 alacsony termetű gyermek közül, 3 alacsony az életkorhoz, 1 pedig alacsony a Tanner stádiumhoz. Cryptorchidism volt jelen 4 a 6 férfiak, ami arra utal, hipogonadizmus.

Zahn et al. (2005) egy 4 éves fiúról és anyja unokatestvéréről számolt be, akinek azonos kromoszóma-egyensúlyhiánya volt, amely magában foglalta a 11q24.2-qter kromoszóma 9,3 – 9,5 Mb részleges monoszómiáját és a 16q24.1-qter kromoszóma 4,9-5,4 Mb részleges triszómiáját. Ezeknél a betegeknél az eredmények tovább finomították a Jacobsen-szindróma számos jellemzőjének fenotípus térképét, beleértve az abnormális agyi képalkotást, a vese malformációkat, a thrombocytopeniát/pancytopeniát, az inguinalis herniát, a herék ektopiáját, a pes equinovarust és a halláshiányt.

Giampietro et al. (2006) egy 15 éves lányt írt le 11q24-es törléssel.2-q25, akinek a 11Q deléciós rendellenességnek megfelelő tulajdonságai voltak, de osteopenia és sensorineuralis halláskárosodása is volt. Mivel a családban nem fordult elő csontritkulás vagy halláskárosodás, Giampietro et al. (2006) arra a következtetésre jutott, hogy ezek a jellemzők valószínűleg a 11Q kromoszóma deléciójával kapcsolatosak, és kibővítik a szindróma klinikai spektrumát.

4 Jacobsen-szindrómás beteg vizsgálatában Miller et al. (2006) a következő szemészeti megnyilvánulásokat azonosította: hypertelorismus/telecanthus, abnormálisan ferde palpebralis fissurák, rendellenes retinalintások (beleértve az enyhe átmeneti cseresznyevörös foltot, a makula hypoplasiát, a colobomát és a retina pigment epitheliumának nem specifikus szemcsés megjelenését), nasolacrimalis ductus obstructio, rendellenes extraocularis izmok, amblyopia és microcornea (átmérő: 9,5 mm). Egy irodalmi áttekintés során a következőket azonosították a Jacobsen-szindróma leggyakoribb szemészeti rendellenességeként: telecanthus és / vagy hypertelorismus, ptosis, epicanthal redők és strabismus. Egyéb szemészeti rendellenességek közé tartozott az egy-vagy kétoldali coloboma mikroftalmiával vagy anélkül, nukleáris szürkehályog, rendellenes szempillák/szemöldök, valamint az írisz elszíneződése.

Maas et al. (2008) 43 Jacobsen-szindrómás beteg alvási jellemzőit és problémáit vizsgálta, és megállapította, hogy 10 (23%) alvási problémáról számoltak be, beleértve a rendezési problémákat, a gyakori éjszakai ébredést és a korai ébredést. Huszonkét embernek (54%) volt korábban alvási problémája, 25 (60%) nyugtalan alvást mutatott, 23 (54%) pedig szokatlan helyzetben aludt. Nem találtak szignifikáns összefüggést az alvási problémák és más változók, például légzési problémák, szívhibák vagy viselkedési diagnózis között.

asszociáció keresztirányú Végtaghibákkal

Von Bubnoff et al. (2004) számolt be egy 34 éves német férfi jellemzői Jacobsen-szindróma, beleértve a rövid termetű, mentális retardáció, kancsalság, veleszületett szívbetegség, cryptorchidism, distalis hypospadia glandis, és enyhe thrombocytopenia. A kromoszómaelemzés egy mozaik 46,XY,del(11)(q24.1)/46,XY kariotípust tárt fel, a normál sejtek nagyon alacsony százalékával. Ezenkívül a betegnek perforált végbélnyílása és halláskárosodása volt, valamint egy keresztirányú felső végtagi hibája, amely magában foglalta a jobb kéz és a csukló teljes hiányát egy hipoplasztikus alkarral, amely 4 kezdetleges bőr ujjszerű csonkot mutatott disztálisan. A sejtes rendellenességek közé tartozott a funkcionális károsodás és a T-helper sejtek hiánya, valamint az IgM alacsony szérumszintje. Von Bubnoff et al. (2004) arra a következtetésre jutott, hogy a Jacobsen-szindrómában észlelt rendellenességek körét ki kell terjeszteni a súlyos felső keresztirányú végtaghiányra, az elsődleges immunhiányra és a perforált végbélnyílásra.

Fujita et al. (2010) egy japán női csecsemőről számolt be, aki kiemelkedő homlokkal, születési fogakkal született, a bal láb elülső fele hiányzik, egy normálisan kialakult borjú hirtelen csonkolásával. A szívzörej echokardiográfiával történő értékelése kamrai és pitvari septum defektusokat mutatott ki. A beteg thrombocytopeniás volt más hematológiai rendellenességek nélkül. A kromoszómaelemzés 46,XX,del(11)(q23.2) kariotípust mutatott; a tömb CGH elemzése kimutatta a 11Q24.3 régió delécióját, beleértve a FLI1 gént (193067). Megjegyezve, hogy a Jacobsen-szindróma és a keresztirányú végtaghiba kombinációját von Bubnoff et al. (2004), Fujita et al. (2010) azt javasolta, hogy a thrombocytopenia és a keresztirányú végtaghiba okozati összefüggésben lehet.

Fryns et al. (1986) a szindróma döntő sávját 11q24.1-ként azonosította; egy nagyon disztális 11q24.2 deléció teljesen más fenotípust eredményezett. Egy tipikus esetben, Hausmann et al. (1988) nem tudták azonosítani a folátérzékeny törékeny helyet a 11q23-nál.2 bármelyik szülő limfocitáiban. Voullaire et al. (1987) azt javasolta, hogy a 11q23.3 deléció eredete, amelyet egy tipikus Jacobsen-szindrómás beteg kariotípusában mutattak be, az anya által hordozott családi folsavérzékeny 11q23.3 törékenység volt. Azt javasolták, hogy a törékeny 11.kromoszómát továbbítsák az embrióba, majd a törékenység helyén megtörjék, domináns sejtvonalat hozva létre a törölt 11. kromoszómával, míg a nem törölt kromoszóma kisebb vonalként fennmaradt a mozaikban.

Jones et al. (1994) bizonyítékokat mutatott be, amelyek összhangban vannak az örökölt folsavérzékeny törékeny hely szerepével a 11q23.3 sávban, FRA11B (600651), ennek etiológiájában kromoszóma deléciós szindróma. Fluoreszcens in situ hibridizációs kísérletekkel YAC-okat és kozmidokat használva egy 600 kb-os 11q23.3 régióból, Jones et al. (1994) lokalizált FRA11B körülbelül 100 kb-os intervallumra, amely tartalmazza a CBL2 onkogén 5-prím végét (165360), amely CCG trinukleotid ismétlést tartalmaz. Jones et al. (1994) kimutatta, hogy a Jacobsen-szindróma gyermek deléciós töréspontja Voullaire et al. (1987) leképezve ugyanabban az intervallumban, mint a törékeny hely. A töréspontot nyilvánvalóan egy telomer de novo hozzáadásával javították és stabilizálták. Amint azt Jones et al. (1995), aki további bizonyítékokat mutatott be a fra11b szerepére a deléció generálásában, ez volt az első bizonyíték arra, hogy in vivo közvetlen kapcsolat van a törékeny hely és a kromoszóma törés között. Az öröklött komponens bemutatása a Jacobsen-szindróma legalább néhány esetének kialakulásában megkérdőjelezi azt a dogmát, hogy a klinikai megnyilvánulásokhoz kapcsolódó kromoszóma deléciók és átrendeződések de novo fordulnak elő, a genetikai háttér alig vagy egyáltalán nem befolyásolja.

a Jacobsen-szindróma klinikai rendellenességeiért felelős kritikus régió meghatározásához Penny et al. (1995) 17 olyan személyt vizsgált, akiknél a De novo terminális deléció 11Q volt. a betegeket heterozigozitás-veszteség analízissel jellemeztük polimorf dinukleotid ismétlések alkalmazásával. A teljes 2 generációs családok töréspontjait átlagosan 3,9 cM felbontással lokalizálták. 8, a legnagyobb (11q23.3-tól 11qter-ig terjedő) delécióval rendelkező betegnél a d11s924 és a D11S1341 közötti töréspontokat találtak. Ez a citogenetikai régió teszi ki a legtöbb 11Q – beteget, és összefüggésben lehet A FRA11B törékeny helyével a 11Q23.3-ban. Egy d11s1351-től disztális kis terminális delécióval rendelkező betegnél arc diszmorfizmus, szívhibák és thrombocytopenia volt, ami arra utal, hogy az e tulajdonságokért felelős gének distalisan fekszenek a D11S1351-hez képest.

Michaelis et al. (1998) 2 Jacobsen-szindrómás betegről és a 11q23.3 törléséről számolt be. A mikroszatellit és a fluoreszcencia in situ hibridizációs analízisek mindkét esetben azt mutatták, hogy a deléciós töréspont körülbelül 1,5-3 Mb telomer volt a FRA11B-hez képest. egyik beteg szüleinél sem volt bizonyíték a CBL2 (CCG)n ismétlés expanziójára. A törölt kromoszóma mindkét esetben apai eredetű volt, bár anyai eredetű volt azokban az esetekben, amelyeket állítólag a FRA11B okozott.

Jones et al. (2000) 6 CCG-trinukleotid ismétlődést azonosított és jellemzett egy 40 Mb-os YAC contig-ben, amely a disztális 11q23.3-q24 kromoszómát öleli fel. A Jacobsen-szindróma 11 esetének töréspontjai a 6 CCG-ismétlés egyikével kolokalizálódtak. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy ezek az adatok erős bizonyítékot szolgáltattak a kromoszóma deléciós töréspontok nem véletlenszerű csoportosulására CCG ismétlésekkel, és felvetették, hogy ezek fontos szerepet játszhatnak a kromoszóma-törés közös mechanizmusában.

Hart et al. (2000) megállapította, hogy mind a 14 Jacobsen-szindrómás beteg, amelyben a thrombocytopenia jellemző, hemizigóta terminális delécióval rendelkezik 11Q beleértve a FLI1 gént (193067). Egérvizsgálatok alapján a szerzők azt sugallták, hogy a fli1 hemizigóta elvesztése felelős ezekben a betegekben a dysmegakaryopoiesisért.

Gadzicki et al. (2006) a Jacobsen-szindróma tipikus klinikai jellemzőivel rendelkező csecsemőt írt le, beleértve a trigonocephaliát, a thrombocytopeniát, a veleszületett szívhibát, a húgycső szűkületét és a corpus callosum részleges agenesisét. A hagyományos kariotipizálás, a FISH, a spektrális kariotipizálás (SKY) és az összehasonlító genomi hibridizáció (CGH) azt mutatta, hogy az MLL lókusztól (159555) a 11q23-on disztális régió elveszett, és a 11P disztális régiója váltotta fel, ami a 11P részleges triszómiájához és a 11Q részleges monoszómiájához vezetett. a tömb CGH elemzése lehetővé tette Gadzicki et al. (2006) a töréspontok szűkítése 11p15.1 és 11q24.1 értékre. A 11P-n elhelyezkedő gének metilációs elemzése a kcnq1ot1 gén nemmetilált apai alléljának megnövekedett szintjét mutatta (604115), megerősítve a Beckwith-Wiedemann-szindróma (BWS) egyidejű jelenlétét; 130650).

14, 11Q terminális delécióval rendelkező beteg kognitív értékelésében Coldren et al. (2009) megállapította, hogy mind a 9, legalább 12,1 Mb delécióval súlyos globális kognitív károsodást szenvedett, míg mind az 5, kisebb, 11,8 Mb-nál kisebb vagy annál kisebb delécióval rendelkező beteg enyhébb kognitív károsodást szenvedett. A fenotípus alapján az eredmények arra utaltak, hogy szerepet játszik egy proximális kritikus régió jelenléte a 11Q kromoszómán, amely a proximális régióban a globális kognitív funkció szempontjából fontos gént, a disztális régióban pedig a hallási figyelem szempontjából fontos gént tartalmaz. Coldren et al. (2009) a proximális régióban a BSX (611074), a disztális régióban pedig a neurogranin (NRGN; 602350) azonosított lehetséges jelölt géneket.

Ye et al. (2009) tanulmányozta a paracentrikus inverzió töréspontjait a disztális 11Q kromoszómában egy hipoplasztikus bal szívben és súlyos thrombocytopeniában szenvedő női csecsemőnél, és megállapította, hogy a disztális töréspont egy 70 kb-os régión belül volt, amely a JAM3 gén 1.exonját ölelte fel (606871). A szerzők átfogó szívanalízist végeztek egereken az egér Jam3 génjének deléciójával, és normális szívfenotípust figyeltek meg, jelezve, hogy a JAM3 haploinszufficienciája valószínűleg nem okozza a veleszületett szívhibákat, amelyek 11Q-törölt betegeknél fordulnak elő.

Ji et al. (2010) 2 független Jacobsen-szindrómás Kínai betegről számolt be, akiket 451, megmagyarázhatatlan fejlődési késleltetéssel/mentális retardációval rendelkező beteg kohorszából állapítottak meg. Multiplex ligációfüggő szonda amplifikációs (MLPA) vizsgálatok azt mutatták, hogy 1 betegnél volt de novo 4.A 11q25 kromoszóma 1 Mb-os deléciója, a másik pedig de novo 12,8 Mb-os deléciója volt a 11q23.3-q25 kromoszómának. Mindkét betegnél súlyos fejlődési késés, mikrocefália és arc diszmorfizmus volt. A nagyobb delécióval rendelkező betegnél kamrai septum defektus és csontváz anomáliák is voltak. A diagnózis idején sem volt thrombocytopenia. Ji et al. (2010) megjegyezte, hogy a Jacobsen-szindrómával összefüggésben a 4,1 Mb-os deléció volt a legkisebb, ezért meghatározhatja a fejlődési késleltetés/mentális retardáció kritikus régióját.

Grossfeld et al. (2004) korábban körülbelül 7 Mb-os szívkritikus régiót azonosított a disztális 11Q kromoszómában, amely az emberi veleszületett szívbetegség feltételezett okozati génjét(génjeit) tartalmazta. Ye et al. (2010) kromoszómális mikroarray feltérképezést használt 3 veleszületett szívhibával és intersticiális disztális 11Q delécióval rendelkező beteg jellemzésére, amelyek átfedik a 7 Mb-os szívkritikus régiót. Az 1,2 Mb-os átfedés 6 gént tartalmaz, köztük az ETS1 (164720) gént, amely az endokardiumban és a neurális gerincben expresszálódik az egér szívének korai fejlődése során. Az Ets1 gén-célzott deléciója C57 / B6 egerekben nagy membrán kamrai septum defektusokat és bifid szívcsúcsot, ritkábban nem csúcsformáló bal kamrát okozott. Ye et al. (2010) az ets1 fontos szerepét javasolta az emlősök szívfejlődésében, és azt javasolta, hogy ennek a lokusznak a hemizigozitása felelős lehet A Jacobsen-szindrómában észlelt szívelváltozásokért.

Grossfeld et al. (2004) 65, 11Q terminális deléciós rendellenességben szenvedő beteg deléciós határértékeinek molekuláris elemzését és 14 klinikai fenotípus genetikai ‘kritikus régióinak’ meghatározását nyújtotta.

Bernaciak et al. (2008) egy 4 éves lányról számolt be, akinek részleges JBS-je 5 Mb delécióval társult a 11q24.3-qter kromoszómán. Pszichomotoros retardáció (45-ös IQ), krónikus székrekedés és diszmorf arcvonások voltak, beleértve a négyzet alakú arcot, a magas homlokot, a hipertelorizmust, az epicanthal redőket, a széles lapos orrhídot, a hibás füleket és a rövid nyakot. Ebben a betegben a szokatlan jellemzők közé tartozott a fehérállomány rendellenességei az agyi MRI-n és a fájdalomérzékenység. A családtörténetből kiderült, hogy anyja és anyai nagybátyja ugyanazt a törlést hordozta, és a rendellenesség enyhe jellemzői voltak, beleértve a krónikus székrekedést és az enyhe arc diszmorfizmust. Az anya IQ-ja 97 volt. A nagybácsinak 70-es IQ-ja volt, demenciája és pszichoorganikus téveszméi. Egyik betegnél sem volt thrombocytopenia. A deléció nem tartalmazta a FLI1 gént (193067), ami arra utal, hogy ennek a génnek a deléciója felelős a legtöbb JBS-ben szenvedő betegnél előforduló thrombocytopeniáért. Bernaciak et al. (2008) megjegyezte, hogy ez volt a legkisebb törlés, amelyet a JBS jelentett.

Ji et al. (2010) megjegyezte, hogy a disztális 11Q deléciók előfordulását a populációban nehéz megbecsülni, de a JBS körülbelül 1-ben fordul elő 100 000 születésből, a nő:férfi arány pedig 2:1.