A B-krónikus limfocita leukémia (B-CLL) jelenlegi kezelései közé tartoznak a purin analógok (fludarabin) és a monoklonális antitestek (rituximab) (1). Míg az emberek évekig élhetnek a B-CLL-lel, nincs hatékony gyógymód. Ezért az új célzott terápiák létfontosságúak a B-CLL-ben szenvedő betegek klinikai eredményeinek javításához. A klinikai rákkutatás ebben a számában, Ghosh et al. (2) preklinikai körülmények között vizsgálja meg a B-CLL kezelésének új megközelítését, amely két természetben előforduló vegyületet ötvöz: kurkumin és epigallokatechin-3-gallát (EGCG). A természetes vegyületek használata a rák kezelésére nem új. Az amerikai FDA által 1981 és 2002 között jóváhagyott rákellenes gyógyszerek hatvankét százaléka természetes eredetű volt (3). Például az all-transz retinsav, amely a-vitamin-származék, nagyon hatékony kezelés az akut promyelocytás leukémiában. Rengeteg adat támasztja alá a kurkumin, a fűszer kurkuma hatóanyaga, mint daganatellenes szer szerepét (4,5). Ez a munka kiterjeszti a korábbi megfigyeléseket a B-CLL sejtek kurkumin által indukált apoptózisában részt vevő molekuláris utak vizsgálatával. Különösen az elsődleges CLL tenyészetekben a kurkumin gátolta a pro-urvival molekulák expresszióját, beleértve a STAT3, Akt és NF-kB, valamint az anti-apoptotikus fehérjék Mcl-1 és XIAP. Kurkumin is up-szabályozott pro-apoptotikus fehérje, BIM. Az EGCG szekvenciális beadása, majd a kurkumin fokozott CLL-sejthalált és semlegesített stromális védelmet eredményezett.
a kurkumin lenyűgöző antioxidáns, kemo-megelőző, kemoterápiás és kemo-szenzibilizáló tevékenységekkel rendelkezik (4,5). A kurkumin által indukált B-CLL sejtek apoptózisa dózisfüggő, és a normál B-limfociták kevésbé érzékenyek citotoxikus hatásaira, mint a B-CLL sejtek (2,6). A kurkumin PARP hasítást indukál az elsődleges B-CLL sejtekben (2), tükrözve a programozott sejthalál aktiválódását. A PARP hasadást a kurkumin indukálja más tumortípusokban, beleértve a hasnyálmirigy és a vastagbélrákot (7-9). Érdekes módon a szerzők nem figyelték meg az upstream kaszpázok aktiválódását a kurkumin kezelést követően. Ez különbözik számos más vizsgálattól, amelyek a kurkumin specifikus kaszpáz-3 aktiválódását bizonyítják a HL-60-ban és más tumorsejtvonalakban (4,5,10). Az elsődleges B-CLL-ben a PARP hasításának mechanizmusa továbbra sem tisztázott. A kurkumin által kiváltott apoptózishoz hozzájáruló egyéb sejtes események közé tartozik a citokróm C felszabadulása a mitokondriális membránból. Ez a kurkuminnal végzett kezelést követően több különböző sejtvonalban fordul elő, csakúgy, mint a mitokondriális membránpotenciál változásai (4,5). A mitokondriális események szerepe a kurkumin által kiváltott apoptózisban A B-CLL sejtekben ebben a vizsgálatban nem vizsgálták.
a kurkumin gátolja a Pro-survival utak konstitutív aktiválódását is, amelyek közül néhány előnyösen aktív az elsődleges B-CLL sejtekben, beleértve a STAT3-at, az Akt-t és az NF-kB-t. A STAT3 konstitutív aktiválódását számos daganatos megbetegedésben jelentették, köztük emlő -, prosztata -, fej-és nyaki laphámsejtes carcinomában, myeloma multiplexben és hasnyálmirigyrákban (4,8,11). A STAT3 fontos szerepet játszik az anti-apoptotikus gének és angiogén faktorok indukciójában, és létfontosságú a különböző citokin jelátviteli útvonalakhoz (4,5,11). A kurkumin hatékonyan gátolja a konstitutív STAT3 foszforilációt A B-CLL-ben (2), egyetértve más vizsgálatokkal, amelyek bizonyítják, hogy a kurkumin a STAT3 funkció hatékony inhibitora (4,5,11). Mcl-1, egy pro-survival gén a STAT3 után, szintén a kurkumin szabályozza az elsődleges B-CLL-ben (2). Az Akt konstitutív foszforilációját a kurkumin szabályozza az elsődleges B-CLL sejtekben (2) és más daganatokban, beleértve a non-Hodgkin B-sejtes limfómát, a prosztatarákot és a vesesejtes karcinómát (4). A kurkumin azonban pro-apoptotikus és anti-proliferatív hatásait is kiválthatja anélkül, hogy megzavarná az Akt foszforilációs állapotát (5,7,12).
a túlélést elősegítő molekula, amelyet úgy tűnik, hogy a kurkumin általánosan gátol, az NF-kB transzkripciós faktor. Az NF-kB-t a kurkumin szabályozza számos különböző rákos megbetegedésben (4-8,11). Az IkBa konstitutív foszforilációját az elsődleges B-CLL sejtekben a kurkumin gátolja, jelezve, hogy az NF-kB-tól lefelé irányuló géneket gátolni kell ezekben a sejtekben. Valójában a xiap, az NF-kB downstream célpontja, a kurkumin kezelést követően az elsődleges B-CLL-ben le van szabályozva (2). A Bcl-2 kurkumin általi csökkentésének hiánya érdekes megállapítás, figyelembe véve azt a korábbi munkát, amely bizonyítja, hogy a Bcl-2 az NF-kB közvetlen transzkripciós célpontja, és a kurkumin szabályozza (4,5). A BIM-et, egy pro-apoptotikus fehérjét a kurkumin szabályozza az elsődleges B-CLL-ben. Ezért a kurkumin lefelé szabályozhatja a túlélési útvonalakat, és felfelé szabályozhatja az apoptotikus útvonalakat A B-CLL-ben.
mi történik a kurkumin kezelés hatékonyságával, amikor a B-CLL sejteket a stromális környezetben együtt tenyésztik? A stromális sejtek jellemzően anti-apoptotikus környezetet tartanak fenn közvetlen érintkezés és oldható mediátorok révén. A B-CLL sejtek stromasejtekkel való együttes tenyésztése jelentős védelmet nyújtott a kurkumin által indukált apoptózis ellen alacsonyabb kurkumin dózisok esetén, de nem nagyobb dózisok (20)) (2). Ezek az eredmények betekintést engednek a gazdaszervezetnek a kurkumin által kiváltott apoptózisra gyakorolt hatásába, és azt is jelzik, hogy nagyobb dózisú kurkuminra lehet szükség az in vitro észlelt apoptózis szintjének eléréséhez.
nem valószínű, hogy a kurkumin önmagában lesz hatékony kezelés a B-CLL-re a hiányos apoptotikus válaszok miatt. Maga a kurkumin fokozza a különféle vegyületek hatékonyságát, beleértve a vinkrisztint a B-CLL-ben in vitro (6). Természetes szerek, mint a kurkumin, kívánatos jelöltek a kemoterápia kiegészítésére elhanyagolható toxicitásuk miatt. Az EGCG, a zöld tea fő polifenoljain vitro apoptózist indukál a B-CLL sejtekben a VEGFR1 és VEGFR2 foszforiláció részleges gátlása, valamint kaszpáz-3 aktiváció és PARP hasítás révén. A Bcl-2-t az EGCG szabályozza, csakúgy, mint az Mcl-1 és a XIAP (2). A primer B-CLL sejtek kezelését EGCG és kurkumin kombinációval vizsgálták. Az EGCG szekvenciális beadása, majd a kurkumin volt a leghatékonyabb kezelési kombináció; mivel az egyidejű alkalmazás antagonista hatásokat eredményezett.
az EGCG és a kurkumin ugyanazokat a molekuláris útvonalakat célozza meg, beleértve a PARP hasítás indukcióját és a telomeráz aktivitás gátlását (2,4,5,10). Míg az EGCG és a kurkumin számos közös túlélési útvonalat szabályoz, beleértve a STAT3, Akt, NF-kB és az anti-apoptotikus gének Mcl-1 és XIAP, nem minden célpontjuk fedi egymást (1.ábra.). Például, míg mindkét vegyület PARP hasítást és apoptózist indukál a B-CLL – ben, az EGCG ezt a kaszpáz-3 aktiválásával valósítja meg, míg a kurkumin ezekben a sejtekben nem indukálja a kaszpáz-3 aktiválódását (2). Így e két természetes ágensnek sok közös útja van, de eltérhetnek egymástól is, és potenciálisan ellentétes hatásokat mutathatnak. Ezért ezen szerek anti-proliferatív és pro-apoptotikus hatásaiban szerepet játszó molekuláris mechanizmusok további vizsgálata indokolt.
a csontvelő stromális sejtjei Pro-survival és anti-apoptotikus jeleket adnak a B-CLL sejteknek. A kurkumin és az EGCG gátolja a Pro-túlélési útvonalakat (piros) és indukálja a Pro-apoptotikus útvonalakat (zöld). GF=growth factor, GFR=growth factor receptor, 67LR=67kDa laminin receptor, BIM=Bcl-2-interacting mediator of apoptosis, XIAP=X linked inhibitor of apoptosis, PARP= poly (ADP ribose) polymerase, P.C.D.=programmed cell death, VEGFR=vascular endothelial cell growth factor receptor, b.m=bone marrow, STAT3=signal transducer and activator of transcription 3, Mcl-1=myeloid cell leukemia–1, IKK=inhibitory κB kinase.
a kurkuminnal és az EGCG-vel, mint egyedi szerekkel vagy standard kemoterápiával kombinálva végzett klinikai vizsgálatok már folyamatban vannak számos rákbetegségben (4,5,11 és klinikai trials.gov fázisú klinikai vizsgálatot a kurkumin előrehaladott hasnyálmirigyrákban nemrégiben publikálta csoportunk, és 73% – os tumor regresszióval rendelkező beteget mutatott be, és egy másik beteget, aki stabil volt a kurkuminon több mint 2,5 évig (11 és Kurzrock személyes kommunikáció). Nem figyeltek meg mellékhatásokat. Az Általános válaszarány azonban alacsony volt, talán azért, mert a kurkumin felszívódása orális beadás után gyenge (11).
az orális zöld tea kivonatokat önkéntesen vették be a B-CLL-ben szenvedő betegek, és az EGCG már megkezdte az I. fázisú klinikai vizsgálatokat a RAI 0-II stádiumú B-CLL-ben szenvedő betegeknél (2). A jelenlegi vizsgálat indokolja a kurkumin és az EGCG kombinációját klinikai körülmények között, és információt nyújt e két vegyület dózisáról és beadásáról. A 10:1 állandó arányt (EGCG:kurkumin) hatékonynak találták az apoptózis indukálásában A B-CLL-ben. Kellően nagy dózisú EGCG-re és keringő kurkuminra lesz szükség a stromális védelem leküzdéséhez in vivo. Az adatok azt is jelzik, hogy a B-CLL EGCG-vel történő szekvenciális kezelése, amelyet kurkumin követ, előnyösebb, mint az egyidejű kezelés, és döntő fontosságú e két vegyület kombinációjának hatékonysága szempontjából. A B-CLL sejtek EGCG-vel és kurkuminnal történő egyidejű kezelése antagonista hatásokat eredményezett. Végső soron azonban az optimális vizsgálatok valószínűleg szükségessé teszik egy kurkumin vegyület alkalmazását, amelyet módosítottak annak biohasznosulásának fokozása érdekében. A kurkumin liposzómákba történő beágyazása lehetővé teszi, hogy szisztémásan adják be, és számos csoport dolgozik a kurkumin megváltoztatásán, hogy növelje felszívódását szájon át (4,5,9,13). A kurkumin önmagában vagy EGCG-vel vagy más vegyületekkel való kombinációjának biológiai tulajdonságai alapján ezeket a második generációs kurkumincsoportokat meg kell vizsgálni a CLL és más rákos megbetegedések kezelésére.