PMC

Bevezetés

a hidroxi-klorokin-szulfát maláriaellenes szer, amelyet szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis és más autoimmun, gyulladásos és dermatológiai állapotok kezelésére használnak, kevésbé toxikus hatással, mint a klorokin.

a legfontosabb mellékhatás a retinális toxicitás, ezért létfontosságú a szemészek számára, hogy megismerjék a gyógyszert szedő betegek incidenciáját, kockázati tényezőit, gyógyszertoxicitását és protokoll szűrését.

incidencia és kockázati tényezők

a toxikus retinopathia incidenciája 0% -4% között változik. A prospektív tanulmány Mavrikakis i et al, megjelent szemészet, 2003-ban, 526 15 évesnél idősebb betegen az incidencia 0,38% volt .

egy új tanulmány a Wolke F és Marmor MF, megjelent Arthritis Care kutatás, 2010-ben, körülbelül 4000 független betegek reumatoid rendellenességek kezelés hidroxi-klorokin talált magasabb prevalenciája HCQ toxicitás (6.8/1000 felhasználó), de a prevalencia a használat időtartamától (kumulatív dózis) függött. A prevalencia csak néhány volt 1000-enként a használat első 5 évében, és 5-7 év után meredeken emelkedett, körülbelül 1% – ra . Az 1000 g HCQ kumulatív dózisát 7 év alatt érik el, tipikus napi 400 mg-os adaggal.

ugyanebben a vizsgálatban a toxicitás nem volt összefüggésben az életkorral, a testtömeggel vagy a napi adaggal, hanem a használat időtartamával, és 5-7 év után gyorsan növekedett; ezért fontos, hogy tisztában legyünk a kockázati tényezőkkel, és hatékonyabb szűrési protokollokat alkalmazzunk minden olyan betegnél, aki meghaladja az 5 éves expozíciót.

bár az American Academy of Ophthalmology azt jelzi, hogy a kumulatív dózis a toxicitás legfontosabb kockázata, egy 2012-es szerkesztőség, amelyet a Canadian Journal of Ophthalmology közzétett, azt javasolta, hogy a napi adag vagy dózis/kg legalább olyan fontos.

a retinopathia előfordulása jelentősen csökkent az elmúlt években, mivel a reumatológusok nem rutinszerűen írnak fel 400 mg/nap HCQ-t, hanem az ideális testtömeg (IBW) alapján megfelelően kezelik a betegeket .

az IBW függ a súlytól (kg) és a magasságtól (hüvelyk), és különbözik a férfiak és a nők esetében. Például:

– férfiaknál IBW= 51,65 kg + 1,85 kg/hüvelyk nagyobb, mint 5 láb (1,52 m); 1 hüvelyk = 2,54 cm

– nőknél IBW = 48,67 kg + 1,65 kg / hüvelyk nagyobb, mint 5 láb (1,52 m) .

a gyakorlatban a legtöbb alany a “tipikus” 400 mg-os adagot kapja (2 táblázat) súlytól függetlenül, és óvatosabbnak kell lennünk a rövid testű egyéneknél, akiknek a napi 400 mg-os adag túl magas, ezért a túladagolás miatti retina toxicitás kockázata megnő. Így alacsony termetű alanyok esetében a napi adagokat az ideális testtömeg alapján kell kiszámítani.

a vese – vagy májbetegségek csökkenthetik a gyógyszer eltávolításának effektív sebességét, ami valójában növeli a vérszintet, mivel a hidroxi-klorokin clearance-ét mind a vese, mind a máj végzi.

az idős betegek nagy kockázatnak lehetnek kitéve, mivel a toxicitás értékelése nehezebb, mert az életkor előrehaladtával a fundus pigmentáció diffúz elvesztése miatt a bika szeme makulopátia nehezen felismerhető.

a maculopathiával kapcsolatos kockázati tényezők közül a legfontosabbak a kumulatív és a napi adagok voltak, bár különböző kutatásokban ellentmondásos eredményeket találtunk.

a Reumatologia Clinica-ban 2013-ban megjelent új tanulmány pozitív összefüggést talált a retina toxicitása és a magas vérnyomás között . Az oxidatív stressz és az endothel diszfunkció kiváltása hipertónia esetén magyarázhatja ezt a spekulációt, mivel bebizonyosodott, hogy a két folyamat az érkárosodás és a progresszív ateroszklerotikus elősegítőjeként működött, további trombotikus szövődményekkel az érfalakban.

hatásmechanizmus

a hidroxi-klorokin toxicitás mechanizmusa nem teljesen ismert. Bár a legkorábbi változások a ganglionsejtek és a fotoreceptorok citoplazmájában jelennek meg , később a retina pigment epithelium (rpe) bevonásával, ahol a gyógyszer kötődik a melaninhoz, hátrányosan befolyásolhatja a retina sejtek anyagcseréjét, és lassú és krónikus toxikus hatásokhoz vezethet.

a toxicitás makuláris lokalizációján alapuló másik hipotézis az, hogy a fényelnyelés vagy a kúp metabolizmusa szerepet játszhat annak hatásában .

a HCQ kiürülése a vérből és a vizeletből hónapokat vagy éveket vehet igénybe a gyógyszer abbahagyása után, és a látásfunkció a kezelés abbahagyása után is lassan romolhat .

hidroxi-klorokin retinopathia

a klorokin retinopathiát először a 60-as évek elején írták le. a hidroxi-klorokin és a klorokin hasonló módon működik, mint a maláriaellenes gyógyszerek, különböző terápiás és toxikus dózisokkal, és hasonló retinopátia mintázatot eredményez.

úgy tűnik, hogy a HCQ lényegesen kevésbé mérgező a retinára, mint a CQ, valószínűleg azért, mert a klorokin könnyebben átjut a vér – retina gáton .

tünetek

a HCQ retinális toxicitás korai stádiumában a betegek többsége tünetmentes lehet. Amikor az első tünetek megjelennek, panaszaik a következők: olvasási problémák, csökkent színlátás, finom vizuális változás a központi vagy paracentrális scotoma miatt.

jelek

biomikroszkópos szemvizsgálat (csúszólámpa vizsgálat). A kinolonok diffúz punctate vagy whorl-szerű mintázatban kicsapódhatnak a szaruhártya hámjában, ami néha vizuális halókat eredményezhet . Ez a tünet kevésbé gyakori a HCQ-val, mint a CQ-val, és hatása a kezelés leállításakor reverzibilis .

vizuális mező vizsgálata. A legkorábbi scotomák finomak, általában a rögzítés 10 fokán belül vannak, és gyakoribbak a rögzítéshez képest. Idővel a scotomák megnagyobbodnak, szaporodnak és rögzítéssel járnak, ami csökkenti a látásélességet.

a szemfenék vizsgálata (oftalmoszkópia) a központi scotoma kialakulása után is teljesen normális maradhat. A toxicitás legkorábbi jelei a makula finom pigmentfoltosodása, néhány szabálytalan pigmentációváltozás és a fovealis fényreflex elvesztése, amelyet néha premaculopathiának neveznek .

idővel ez előrehaladhat, és a szabálytalan központi pigmentációt a retina pigment epitheliumának depigmentációjának gyűrűs zónája veszi körül, amely túlnyomórészt alacsonyabb a fovea-nál. Ez a minta előrehaladott állapotban jelenik meg, az úgynevezett bika szem makulopátia, megfelelő perifovealis látótér-hibával.

ha hagyjuk, hogy előre, HCQ retina toxicitás okoz generalizált sorvadás a retina pigment epithelium, és vezet a veszteség legfeljebb három látási funkciók: látásélesség, perifériás látótér és éjjellátó . Ebben a szakaszban nehéz megkülönböztetni a retinitis pigmentosa-tól .

Bull ‘ s eye maculopathia. Egy 55 éves nő, aki a tünetek megjelenése előtt 10 évig hidroxiklorokint szedett. (A) színes fundus fotók, amelyek bikaszem makulopátiát mutatnak. (B) Fundus autofluoreszcencia központi foltos hipo autofluoreszcenciával a hiper autofluoreszcencia környező peremével. (C) az SD-OCT a retina, különösen a külső fotoreceptor rétegek parafovealis elvékonyodását mutatja.

a HCQ – val kezelt betegek szűrése-tényleges gyakorlat

új ajánlásokat nyújtott be a HCQ / CQ maculopathia szűrésére az amerikai szemészeti Akadémia 2011-ben, amely hangsúlyozta a toxicitás prevalenciájának elismerésének szükségességét, a betegek értékelési eszközeinek javítását és a másodlagos retina hatások korábbi kimutatását .

erre a rendellenességre még nem találtak kezelést, ezért elengedhetetlen, hogy a beteg és a multidiszciplináris orvosok csapata (orvosi belgyógyász, reumatológus és szemész) jó együttműködést alakítson ki a toxikus károsodás minimalizálása és a legjobb gyakorlatok megismerése érdekében.

a HCQ-kezelés megkezdése előtt a kiindulási vizsgálatot referenciapontnak tekintik, mivel bármilyen makulopátia (például az életkorral összefüggő makula degeneráció) kimutatható, ami ellenjavallt lehet a kábítószer-használat szempontjából.

Az éves szűrésnek legkorábban 5 évvel a kezelés megkezdése után kell megkezdődnie, és még korábban is, olyan esetekben, amelyekben kockázati tényezők vannak (1.táblázat).

1.táblázat

az alacsony és magas kockázatú betegek kritériumai a hidroxiklorokin maculopathia kialakulásához

HCQ terápia	alacsony kockázat	magas kockázat
napi adag	< 6.5 mg / kg ideális testtömeg rövid egyének számára200 – 400mg / nap	> 6.5 mg/kg ideális testtömeg rövid egyének számára> 400 mg/nap
A használat időtartama	<5 év	> 5 év
kumulatív dózis	< 1000g( összesen)	> 1000g( összesen)
vese / máj diszfunkció	–	+
retina betegségvagy maculopathia*	–	+
életkor ( nincs megadva vágási pont)		idősek
*a retina alapbetegségben szenvedő betegeknél magas lehet a toxicitás kockázata, és sokan úgy vélik, hogy a HCQ alkalmazása ellenjavallt, mert elfedi a toxicitás korai jeleit, és a szűrést kevésbé hatékonyá teszi, vagy lehetetlen.

bár a szűrésre vonatkozóan nincsenek bizonyítékokon alapuló irányelvek, egyes kutatók inkább a terápia megkezdése után 2 évente látják a betegeket, hogy ne veszítsék el őket a nyomon követés során .

a gyakorlatban szemészeti vizsgálat (fundus vizsga + központi perimetria 10-2) és legalább egy objektív vizsgálat ajánlott, ha lehetséges .

3. táblázat

HCQ – val kezelt betegek kiindulási vizsgálata

szubjektív tesztek	objektív tesztek
látásélesség távolság/olvasáshozlit lámpa vizsgálat (szaruhártya)fundus vizsgálatautomatizált központi perimetria 10-2 (Humphrey látótér 10-2)fundus fotózás-opcionális , ha létezik előkezelés makula változások
Fundus autofluoreszcencia vagy mf ERG vagy OCT – makula

a tényleges szemészeti értékeléshez szemészeti vizsgálat szükséges a gyógyszeres kezelés megkezdése előtt. A fundus vizsgálatnak fontos szerepe van a makulaváltozások kimutatásában, de nem tekinthető érzékeny szűrési eszköznek, mert nem érzékeli a retina toxicitásának korai stádiumát .

a retinopathia, funduscopically visible bull ‘ s eye maculopathia, azt jelzi, hogy a súlyos toxicitás meghatározta a retina pigment epithelium visszafordíthatatlan degenerációját, és mivel ez már késői szakasz, a szűrővizsgálat már nem szükséges .

a standard automatizált perimetria 10-2 vizsgálat fehér folttal érzékeny teszt lehet a toxicitás korai szakaszaira, tartalmaznia kell a minta eltérési diagramjait és hatékonyságát, amely a beteg együttműködésétől és a felhasználó tapasztalatától függ.kritikus. A vörös tesztelés érzékenyebb lehet, mint a fehér, de kevésbé specifikus .

a retina érzékenységének mérsékelt fokális elvesztését fel kell ismerni és figyelembe kell venni egy komoly értékelés során, megismételve a látótér-vizsgálatot, és az objektív teszttel kiegészítve a maculopathia megerősítésére. Előrehaladott és tardív állapotban a látómező tipikus perifovealis scotomát mutat .

egy 2013-ban megjelent szerkesztőségben a Marmor MF legalább 2 módszert (1 célkitűzés) ajánlott a toxicitás megerősítésére a HCQ leállítása előtt, annak biztosítása érdekében, hogy ezek a terepi hibák nem szubjektív variációk.

a Fundus autofluoreszcenciája (FAF) a makulatoxicitás markáns változásait jelzi az enyhe és súlyos esetekben, amelyet a központi foltos hypo autofluoreszcencia képvisel a hyper autofluoreszcencia környező peremével, a retina pigment epithelium (RPE) elvesztése miatt . Az FAF a toxikus progresszió által okozott RPE degeneráció érzékeny mutatója.

az mfERG értéke a retina toxicitásában összefügg a rendellenesség stádiumával, és hasznos vizsgálat a lokalizált paracentrális ERG depresszió dokumentálására a korai esetekben, vagy a bikaszem makulopátia megerősítésére . Az mfERG-nek követnie kell az International Society for Clinical Electrophysiology of Vision alapelveit, és meg kell keresnie a parafovealis gyűrűk gyengeségének relatív jelét . Bizonyíték van arra, hogy az mfERG érzékenyebb lehet a korai paracentrális funkcionális veszteségre, mint a fehér 10-2 mező .

az SD-OCT (high resolution OCT) a retinális rétegek lokalizált elvékonyodását mutathatja a parafovealis régióban, és megerősítheti a toxicitást a korai szakaszban, a tüneti látótér elvesztése előtt .

a korai HCQ retinopátia hibákról kiderült, hogy a perifovealis fotoreceptor belső szegmensének/külső szegmensének (IS/OS) csomópontja az ép külső retinával közvetlenül a fovea alatt, létrehozva a “repülő csészealj” jelet, néha még az oftalmoszkópos szemfenék változásai előtt is nyilvánvalóak .

a legújabb tanulmányok kimutatták, hogy az SD-OCT érzékeny vizsgálati eszköz, amely kimutatja a perifovealis fotoreceptor zavarát IS/OS csomópont még a retina pigmenthám rendellenességei előtt .

Amsler grid tesztelés, színlátás vizsgálat, fluoreszcein angiográfia, teljes mező elektroretinogram és elektrookulogram már nem ajánlott .

az új objektív tesztek érzékenyebbek, mivel finom értékelést végeznek a retina változásairól még a korai stádiumban is, amikor nincsenek látható jelek, de a látótér rendellenességei, valamint az OCT vagy az mf-ERG változásai figyelhetők meg.

a betegeknek tisztában kell lenniük a toxicitás kockázatával és a szűrés indokaival a korai változások észlelése és a látásvesztés minimalizálása érdekében, nem szükséges annak megelőzéséhez .

a retinális toxicitás a hidroxi-klorokin terápia nagyon ritka mellékhatása, de ha ez megtörtént, a látásvesztés tartós lehet, és akár évekkel a gyógyszeres kezelés abbahagyása után is előrehaladhat. A betegeket 3 havonta, majd évente megvizsgálják, amíg meg nem állnak.

a gyógyszereket abba kell hagyni, ha a toxicitást felismerik vagy erősen gyanítják, de ezt a döntést a beteggel – a reumatológussal, a hidroxi – klorokin adagolásával és-a szemészrel együtt kell meghozni, vizuális szűréssel.