PMC

Több mint egy évszázad telt el azóta,hogy az atherosclerosis patogenezisére vonatkozó “koleszterin hipotézist” előtérbe helyezték1, 2. A következő évtizedekben megtudtuk, hogy az atherosclerosis patogenezisében a koleszterin legfontosabb forrásai az apolipoprotein B (apoB)-a plazmából származó lipoproteinek. Ha figyelembe vesszük a bizonyítékok összességét-az epidemiológiából, a genetikából (beleértve a mendeli randomizációs vizsgálatokat), a sejtbiológiából, a kísérleti modellekből és a randomizált kontrollált klinikai vizsgálatokból—a koleszterinben gazdag apoB-tartalmú lipoproteinek alapvető szerepe az atheroscleroticus cardiovascularis betegségben (ASCVD) ma már széles körben bizonyított, központi és okozati. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) az atheroscleroticus plaque3 iniciációjának és progressziójának fő mozgatórugója. Valójában az apoB-tartalmú lipoproteineken a plazma koleszterin és az atherosclerosis közötti közvetlen kapcsolat megerősítése a modern orvostudomány egyik legnagyobb előrelépéséhez vezetett: a sztatinok felfedezéséhez és fejlődéséhez.

a koleszterinben gazdag apoB-tartalmú lipoproteinek alapvető szerepe az atherosclerosis kialakulásában nem lehet túlbecsülni. Ezek az atherogén lipoproteinek chylomicron maradványokat, nagyon alacsony sűrűségű lipoproteint (VLDL), közepes sűrűségű lipoproteint, LDL-t és lipoproteint(A) tartalmaznak. Az ApoB egy nagy fehérje, amely az aterogén lipoproteinek felületét makromolekuláris állványként borítja a szerkezeti integritás biztosítása érdekében. Az apoB molekula, amely egy meghatározott sztöchiometriában van jelen, részecskénként egyetlen kópia, ligandumként is szolgál az LDL receptor által közvetített clearance számára. Az LDL a leggyakoribb aterogén lipoprotein az éhgyomri vérben, és az artéria falába keringő koleszterin legjelentősebb mozgatórugója. Azonban a szerelési bizonyítékok azt mutatják, hogy a legtöbb apoB-tartalmú lipoprotein (legfeljebb 70 nm átmérőjű), kivéve a teljesen kialakult chilomikronokat és a nagy VLDL-t, képes elősegíteni a plakkképződést4.

bár az Atherogenezishez ApoB-tartalmú lipoproteinekre van szükség, ezek nem az egyetlen erő, és számos más humorális és parietális tényezőre van szükség az artériás degenerációs folyamat elindításához és fenntartásához az artériás fa általánosan reprodukálható és földrajzilag korlátozott helyein. Ezek a helyek nem véletlenszerűek, és hemodinamikai paraméterek, például alacsony nyírófeszültség és nem pulzáló vagy nem lamináris áramlás5 befolyásolják őket. A koszorúér-áramlási jellemzők ezen zavarai az érfa topográfiájához kapcsolódnak, és az elágazás és a megnövekedett érgörbület területein6 találhatók. Bár a hemodinamikai jellemzők fontos szerepet játszanak az ateroszklerotikus elváltozások helyspecifikációjában, önmagukban nem felelősek az ateroszklerózis megindításáért. Ezek a hemodinamikai tényezők inkább specifikus koszorúér-szegmenseket és génexpressziós profiljukat indukálják, hogy differenciáltan kölcsönhatásba lépjenek a szisztémás tényezőkkel, ami bizonyos helyeken atherosclerosisra való hajlamot eredményeznek7. Ezek a helyi koszorúér-hemodinamikai tényezők és áramlási jellemzők szorosan kapcsolódnak az endothel funkcióhoz, a gyulladáshoz és az atherosclerosis későbbi kialakulásához5. Az alacsony nyírófeszültség és a zavart áramlás fontos szerepet játszik az atherosclerosis megindításában és terjedésében az endothel sejtek aktiválása és az adhéziós molekulák felszíni szabályozása révén. Ezek az adhéziós molekulák megkönnyítik a keringő gyulladásos sejtek toborzását a szubendoteliális térbe8. Ezenkívül ugyanezek a tényezők megváltoztathatják az endothel funkciót olyan módon, amely rontja az atheroprotektív funkciókat. Ezenkívül a mátrix proliferációja, és ezáltal az LDL retenció iránti fokozott affinitás ezeken a helyeken valószínűleg hozzájárul az atherosclerosisra való fokozott érzékenységükhez7, 9.

mint már említettük, a plazma apoB-tartalmú lipoproteinek behatolnak az artéria falának endothel sejtbélésébe a nem lamináris áramlás érzékeny területein, és belépnek az intim térbe,ahol csapdába eshetnek az apoB pozitív töltésű maradékainak (arginin és lizin) a szubendoteliális proteoglikánok negatív töltésű szulfátcsoportjaival való kölcsönhatása révén.10, 11. Míg az LDL csapdába esik az extracelluláris mátrixban, a habsejteken található LDL receptorok (Ldlr-ek) képesek felismerni a natív vagy minimálisan módosított LDL-t (MM-LDL), oxidált LDL-t kiterjedt fehérje-módosítás nélkül12. Míg az ApoB-tartalmú lipoprotein retenció az artériás falon belül kezdetben az LDL közvetlen kötődésével függ össze proteoglikán glikozaminoglikán láncok, az intima infiltrációja az áthidaló molekulákat szekretáló makrofágok által, mint például a lipoprotein lipáz, átmenetet vált ki az ApoB-tartalmú lipoproteinek közvetett kötődésére. Ezek az áthidaló molekulák szinkronban működnek az extracelluláris mátrix és az LDL más proaterogén módosításaival, ami az atherogén lipoproteinek fokozott visszatartásával zárul13. Ahogy a lipoprotein oxidációja egyre mélyebbé válik, az LDLR iránti affinitása csökken, de a sejtekbe való bejutási képessége valójában növekszik a scavenger receptorok, például a scavenger receptor-a (sra) és a CD3614 hatása miatt. Az LDLR-től eltérően a scavenger receptorok nem tartoznak a celluláris koleszterinszint visszacsatolási szabályozásának hatálya alá; így az artériás makrofágok internalizálhatják a koleszterin-észter szabályozatlan mennyiségét,és végül habsejtekké alakulnak15, 16. A visszacsatolás ezen hiánya a Szabályozás emeli a szemetelő receptor mennyiségi jelentőségét az LDLR fölé az artériás makrofágok koleszterinfelvételének mennyisége szempontjából. Érdekes, hogy a trigliceridben gazdag apoB-tartalmú lipoproteinek (Vagyis maradványok) nem igényelnek oxidatív módosítást az artériás makrofágok felismeréséhez és tömeges felvételéhez. Ezenkívül ezek a maradék lipoproteinek mélyebb gyulladásos reakciót váltanak ki, mint az LDLs17. Az LDL relatív atherogén potenciáljával kapcsolatos vita más apoB-tartalmú lipoproteinekkel szemben folytatódik, és továbbra is megoldatlan. Ugyanakkor szem előtt kell tartani, hogy a súlyos családi hiperkoleszterinémia kivételével az atherogenezis etiológiája a tipikus személyben jobban tükrözi a maradék lipoproteinek felhalmozódását, mint a tiszta, triglicerid-szegény LDL. Ezt az atherogenezis posztprandiális hipotézisének nevezik, amelyet először közel 70 évvel ezelőtt fogalmaztak meg18–20.

bár a legtöbb figyelmet az oxidált LDL szerepére összpontosították a habsejtek képződésében, fontos figyelembe venni azt is, hogy az LDL nem oxidált, módosított formái (kis sűrű, elektronegatív és különösen desialilált) szerepet játszottak az atherogenezisben is21.

a koleszterinnel terhelt habsejtek aktiválnak egy génexpressziós programot, amely fokozza a gyulladásos útvonalakat és különböző proteázok (például kollagenázok, elasztázok és katepszinek)termelését indukálja 22. Kumulatív módon ennek az a hatása, hogy több monocitát toboroz a koszorúér intima-ba, és megnyitja az átjárókat a simaizomsejtek érkezéséhez a media23-ból. Ennek a folyamatnak a jelenlegi nézete szerint a lipoproteinek subendothelialis retenciójára adott kezdeti válasz megfelelő és mért kísérlet a nem kívánt és veszélyes törmelék eltávolítására az artéria faláról. Végül azonban az ezt követő krónikus gyulladásos válasz rosszul alkalmazkodik az előrehaladott ateroszklerózisban, nagyrészt az artériás fagociták megváltozott viselkedése miatt, amelyek a gyulladás megszüntetésének hibáit alapozják24. A lipidterhelés miatt az érrendszeri habsejtek elveszítik a gyulladásos sejtekre jellemző mobilitást, és nem képesek kilépni az artériás falból. Ezenkívül a plakkfejlődés korai szakaszában az apoptotikus sejteket más fagociták veszik fel az efferocytosisnak nevezett folyamatban, és hatékonyan tisztulnak. A késői stádiumú ateroszklerózist azonban hibás efferocitózis jellemzi, amely fokozott gyulladásos válaszhoz, nekrotikus mag táguláshoz és plakk progresszióhoz vezet. A makrofág nekrózis még hangsúlyosabb gyulladásos válaszhoz vezet egy önfenntartó ciklusban.

amint azt eddig tárgyaltuk, az apoB-tartalmú lipoproteinek szorosan kapcsolódnak az atherosclerosis megindításához, fejlődéséhez és terjedéséhez. Másrészt a nagy sűrűségű lipoproteint (HDL) anti-aterogénnek tekintik, mivel szerepet játszik a celluláris koleszterin extrakcióban és a fordított koleszterin transzportban. Az atheroscleroticus aorta szegmensek normolipidémiás gazdaszervezetekbe történő átültetésével járó állatkísérletek az átültetett aorta25 makrofágtartalmának csökkenését mutatják. Ezenkívül ezt a választ eltúlozza az apolipoprotein A1 (apoA-I) túlzott expressziója a receptorban26. A HDL biológiájának új betekintése azonban összetettebb történetet eredményez. Bár az LDL-koleszterin (LDL-C) megcélzása lenyűgöző eredményeket hozott, aggasztó, hogy a HDL-koleszterint (HDL-C) célzó beavatkozások nem hoztak hasznot, tekintettel arra, hogy a HDL–C és az ASCVD epidemiológiai asszociációja legalább olyan erős, mint az LDL-C27-29. Mint kiderült, a HDL-C, a plazma HDL által hordozott celluláris koleszterin statikus mértéke rossz helyettesítő lehet a HDL kulcsfontosságú biológiai tevékenységeihez. Bár a HDL számtalan nem redundáns funkciót lát el, amelyek túlmutatnak a lipid anyagcserén (például antioxidáns, vérlemezke-ellenes, gyulladáscsökkentő és apoptotikus tulajdonságok), a reverz koleszterin transzportban betöltött szerepe lehet a legfontosabb a plakkfejlődés, a sebezhetőség és (végső soron) katasztrofális ateroszklerotikus események enyhítésében (1.ábra)30. Ebben a tekintetben a HDL Funkció Dinamikus mérése javíthatja prognosztikai képességét. Egy kezdeti vizsgálat kimutatta, hogy a tenyésztett sejtekből származó koleszterin efflux vizsgálata (a fordított koleszterin transzport első lépése) szorosabban korrelált a carotis intima media vastagságával és az angiográfiás koszorúér-betegséggel, összehasonlítva a HDL-C31-gyel. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a koleszterin efflux kapacitása előre jelzi az esemény ASCVD eseményeit32. Ezeket a megállapításokat egy további nagy tanulmány33,34 validálta, de egy másikban34 vitatta. A HDL különböző méretű, összetételű és funkciójú részecskékből áll35. Feltehetően a HDL spektrum funkcionális heterogenitásának legalább egy részét a proteom és a lipidome36, 37 különbségei magyarázzák. A HDL biológiának ez a aspektusa az intenzív kutatás jelenlegi középpontjában áll, amely az intelligensebb gyógyszerfejlesztés gyümölcsét hozhatja.

a nekrotikus mag nem az egyetlen kompozíciós változás, amely befolyásolja a plakk méretét és stabilitását. A fejlett plakkokat a koleszterin kristályok jelenléte is jellemzi. Érdekes, hogy a kristályok egy része eritrocitákból származik, amelyek membránjai a szabad koleszterinben a leggazdagabb a test összes sejtje között. Az Intraplaque vérzés jelentős hozzájáruló tényezőként jelent meg a nekrotikus mag bővülésében38. Úgy gondolják, hogy a vérzés forrása a szivárgó új kapillárisokból származik, amelyek beszivárognak a plakkba, mint hiábavaló neovaszkularizációs kísérletek, válaszul a megnövekedett lézióterhelés és gyulladásos makrofágok által létrehozott hipoxiás környezetre.39. A plakkban lévő kapillárisok általában nem rendelkeznek ép alapmembránnal, a környező periciták rosszul stabilizálják őket, és kevesebb, mint szoros endothel csomópontot mutatnak, minden olyan tényező, amely valószínűleg felelős a tartalom megtartásának képtelenségéért.

a koleszterinkristályok makrofág elnyelése vagy az intracelluláris koleszterinkristályok novo képződése lizoszomális destabilizációt és a katepszin B felszabadulását idézi elő a citoplazmában, amely aktiválja a nukleotidkötő leucin-gazdag ismétlődő tartalmú Pirin receptor 3 (NLRP3) gyulladás40 néven ismert multimolekuláris jelátviteli komplexet. Az nlrp3 inflammasome aktiválása az interleukin-1 béta (IL-1) kaszpáz-1-mediált termelését eredményezi, végül IL-6, amely felerősíti a gyulladásos kaszkádot41. Ennek a felfedezésnek a jelentőségét hangsúlyozni kell, mivel mechanisztikus kapcsolatot kínál a hiperkoleszterinémia és az érrendszeri gyulladás között42. A koleszterin kristályok fontossága a habsejtekben túlmutat azon képességén, hogy fokozza a gyulladást. A kristályos koleszterin a rostos sapka fizikai megzavarása révén plakkszakadást is kiválthat43.

Abela és Aziz44,45 és Kellner-Weibelet al.44,45 vizsgálta a kristályos koleszterin szerepét előrehaladott ateroszklerotikus elváltozásokban. Megfigyelték, hogy a koleszterin kristályosodása éles szélű koleszterinkristályokat eredményezhet, amelyek képesek behatolni a biológiai membránokba. Feltételezték, hogy ezek a koleszterinkristályok az ateroszklerotikus plakkok külső rétegeinek mechanikus perforációjával kiválthatják a plakk repedését. Ennek a hipotézisnek a alátámasztására pásztázó elektronmikroszkóppal demonstrálták az artériás intimát perforáló koleszterinkristályokat olyan betegeknél, akik akut koszorúér-szindrómában haltak meg46. A szerzők nem találtak koleszterin kristály perforációt súlyos ateroszklerózisban szenvedő, de akut szív események nélkül. Ezek az úttörő tanulmányok voltak az elsők, amelyek arra utaltak, hogy a koleszterin kristályok plakk-zavarokat és érrendszeri sérüléseket okozhatnak. Bár ezek a vizsgálatok meggyőzőek, nem teljesen világos, hogy a koleszterinkristályok ok-okozati kapcsolatban állnak-e, vagy csupán járókelők a plakk repedéséhez.

a felülvizsgálat középpontjában az atherosclerosis számos évtizeden át tartó kísérleti modelljei álltak. Azonban számos ortogonális bizonyíték egyértelműen megállapította a lipidek és az ASCVD közötti kapcsolatot. Az 1948-as látnoki Framingham-Szívvizsgálattól kezdve számos nagy epidemiológiai vizsgálat végzett szerte a világon, amelyek nagyon reprodukálható eredményeket szolgáltattak47-51. Az epidemiológia konzisztenciája valóban lenyűgöző volt, és javasolta az LDL-C társítását az ASCVD-vel. Az LDL ASCVD-vel kapcsolatos ok-okozati szerepének bemutatása a genetikából származott (familiáris hiperkoleszterinémia, genomra kiterjedő asszociációs vizsgálatok és Mendeli randomizációs vizsgálatok). A genetikailag emelkedett LDL-C-vel rendelkező egyének nagy kockázatot jelentenek az ASCVD-re, míg a genetikailag alacsony LDL-C-vel rendelkező egyének rendkívül alacsony az ASCVD kockázata. A nagy prospektív, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos sztatin Mega-vizsgálatok eredményei tovább támasztották alá azt az elképzelést, hogy az LDL okozati az ASCVD–ben, bár sok kutató évek óta a sztatinok előnyeit “pleiotróp” hatásaiknak tulajdonítja52-57. Az Improvement-IT vizsgálat eredményei (Az eredmények jobb csökkentése: Vytorin efficiency International Trial) végül éket hoztak létre a bizonyosság és a kétség között58. Mindent összevetve egyértelmű bizonyíték van arra, hogy a koleszterinben gazdag apoB-tartalmú lipoproteinek elválaszthatatlanul kapcsolódnak az ASCVD-hez, és ennek a folyamatnak a fő mozgatórugói. Két és fél évtizeden át a sztatinok kiváltságos státuszt élveztek; ezeket tartották a leghatékonyabb gyógyszercsoportnak az LDL-C és az ASCVD események csökkentésére, amelyekhez további gyógyszerek nem befolyásolták az eredményeket. Az Improvement-IT kísérlet megnyitotta az új korszakot, ahol az LDL csökkentése nem sztatin szerekkel bebizonyította, hogy képes növelni a sztatin terápia előnyeit58. Ez új energiát hozott az új koleszterinszint-csökkentő stratégiák felfedezéséhez. Az elmúlt évtizedben a kutatók sikeresen összekapcsolták a genetikai betekintést a molekuláris útvonalakkal, lehetővé téve a hatékony LDL-C-csökkentő gyógyszerek új osztályának, a proprotein-konvertáz subtilisin–kexin 9-es típusú (PCSK9) gátlók59-61 gyors fejlődését. Ezek a szerek rendelkeznek azzal a potenciállal, hogy átalakítsák az ASCVD kockázatcsökkentését, tekintettel óriási LDL-csökkentő teljesítményükre62. Valószínű azonban, hogy a szív-és érrendszeri betegségek járványát megállítja egy LDL-csökkentő szer, amely általában akkor kezdődik, amikor a beteg közel van az első ischaemiás eseményhez, vagy már volt? Szerintünk nem. Az ASCVD megelőzésének és kezelésének valódi forradalma olyan eszközökkel fog megérkezni, amelyek tiltják a plakk kialakulását (nagyszámú viszonylag fiatal és egészséges egyén számára szükséges), valamint olyan eszközökkel, amelyek a plakk regresszióját indukálják (a megállapított betegségben szenvedő betegek számára szükséges). Ezek az eszközök valószínűleg befolyásolják a parietális folyamatokat, például az endothel működését, a gyulladásos válaszokat, a makrofágok túlélését és kilépését, valamint a lipid effluxot. Végül ellenőrizze, hogy a szakirodalomban semmi sem jelzi előre, hogy ezek az eszközök hamarosan megérkeznek a gyakorlatba.