Abstract
Obiettivo. Abbiamo eseguito una revisione sistematica della letteratura per valutare gli effetti dell’acido alfa lipoico per la neuropatia periferica sintomatica nei pazienti con diabete mellito. Progettazione e metodi di ricerca. I database MEDLINE e EMBASE sono stati ricercati utilizzando le parole chiave ” acido lipoico’, “acido tiottico’, “diabet*’ e i termini MeSH “acido tiottico’e “diabete mellito”. Gli studi randomizzati controllati utilizzando il punteggio TSS come misura di risultato sono stati selezionati e valutati per la loro qualità metodologica. La selezione dello studio e la valutazione della qualità sono state eseguite in modo indipendente da tre osservatori. Risultato. Nel complesso, la differenza media standardizzata aggregata stimata da tutti gli studi ha rivelato una riduzione dei punteggi TSS di -2,26 (CI: da -3,12 a -1,41; ) a favore della somministrazione di acido alfa lipoico. Analisi di sottogruppi di somministrazione orale (-1,78 IC: -2,45 a -1,10;) e somministrazione endovenosa (-2,81 IC: -4,16 a -1,46; ) ha confermato la robustezza del risultato complessivo. Conclusione. Quando somministrato per via endovenosa alla dose di 600 mg / die per un periodo di 3 settimane, l’acido alfa lipoico porta ad una riduzione significativa e clinicamente rilevante del dolore neuropatico (grado di raccomandazione A). Non è chiaro se i miglioramenti significativi osservati dopo 3-5 settimane di somministrazione orale alla dose di >600 mg/die siano clinicamente rilevanti.
1. Introduzione
La neuropatia è una complicanza microvascolare del diabete mellito che porta a una notevole morbilità e una diminuzione della qualità della vita . La neuropatia periferica può presentarsi come formicolio, bruciore, dolore, crampi, parestesia o intorpidimento. Ci sono prove schiaccianti che lo sviluppo di complicanze microvascolari è correlato al livello di disregolazione del glucosio per un lungo periodo di tempo . L’iperglicemia induce un aumento della produzione di radicali liberi dell’ossigeno nei mitocondri (stress ossidativo), che porta all’attivazione delle quattro vie note responsabili del danno iperglicemico: le vie del poliolo, dell’esosamina, della protein chinasi C e dell’ETÀ . Ciò provoca danni alle cellule endoteliali e neuronali.
Il dolore neuropatico è difficile da trattare e gli analgesici standard di solito non sono abbastanza efficaci . I farmaci che sono attualmente usati per trattare il dolore neuropatico nei pazienti con diabete includono principalmente antidepressivi, antiepilettici e oppioidi. Questi farmaci sono limitati nella loro efficacia, hanno notevoli effetti collaterali e non hanno alcun effetto sui processi con cui l’iperglicemia porta a danni cellulari . Gli antiossidanti, come l’acido alfa lipoico, potrebbero teoricamente essere efficaci nel trattamento della neuropatia diabetica. Nel 1951, l’acido alfa lipoico fu identificato come coenzima nel ciclo dell’acido tricarbossilico (ciclo di Krebs) . L’acido alfa lipoico è anche un potente antiossidante, segnalato per ridurre e prevenire le complicanze micro e macrovascolari diabetiche nei modelli animali . Un recente studio sull ‘uomo con diabete mellito di tipo 1 ha mostrato una normalizzazione dell’ aumentata formazione di ETÀ e una riduzione della via dell ‘ esosamina . Prevenendo i danni causati dall’iperglicemia, l’acido alfa lipoico può non solo essere un trattamento analgesico, ma può anche migliorare la funzione nervosa. Inoltre, recenti prove dimostrano che l’acido alfa lipoico diminuisce la sensibilità neuronale al dolore inibendo selettivamente i canali del calcio di tipo T neuronale . Inoltre, rispetto ai farmaci attualmente in uso, l’acido alfa lipoico ha pochi effetti collaterali . In Germania, l’acido alfa lipoico è approvato per il trattamento del dolore neuropatico diabetico e coperto da compagnie di assicurazione sanitaria, ma l’uso non è stato ampiamente adottato altrove.
Una precedente meta-analisi di quattro studi randomizzati controllati (RCT) su acido alfa lipoico (600 mg/die) in pazienti con diabete e dolore neuropatico ha concluso che tre settimane di trattamento con acido alfa lipoico per via endovenosa (600 mg / die) hanno portato a una significativa diminuzione del dolore neuropatico riportato . Tuttavia, gli studi che indagano l’effetto della somministrazione orale non sono stati inclusi. Inoltre, la meta-analisi non soddisfaceva i criteri metodologici Cochrane per le revisioni sistematiche. Un protocollo per una revisione sistematica proposta può essere trovato nella Biblioteca Cochrane . Recentemente, abbiamo eseguito una revisione sistematica qualitativa della letteratura . Inoltre, il nostro scopo era quello di estendere la ricerca della letteratura e di eseguire una meta-analisi quantitativa. Lo scopo di questa meta-analisi era valutare gli effetti della somministrazione endovenosa e orale di acido alfa lipoico rispetto al placebo in pazienti con neuropatia diabetica periferica sintomatica.
2. Progettazione e metodi di ricerca
2.1. Ricerca della letteratura
Nel novembre 2010, tre degli autori (GSM, AA e NK) hanno condotto una ricerca di pubblicazioni rilevanti nel database elettronico MEDLINE, utilizzando il motore di ricerca PubMed e EMBASE. La strategia di ricerca utilizzata in MEDLINE utilizzava i termini “acido lipoico”, “acido tiottico” e “diabet*” e i termini MeSH “acido tiottico” e”diabete mellito”: (((acido lipoico O acido tioctico O acido tioctico) E (diabete * O diabeti * O diabeto * O diabete mellito)) E ((studi clinici E di prova) O studi clinici O studi clinici O random * O allocazione casuale O uso terapeutico)). Una strategia di ricerca simile è stata utilizzata in EMBASE: ((acido lipoico O acido tioctico) E (diabete mellito O diabetico*) E (/lim O /lim O /lim O /lim O /lim)). Tutti gli autori hanno ottenuto gli stessi risultati.
2.2. Selezione dello studio
Per la selezione dello studio sono stati utilizzati i seguenti criteri di inclusione: (1) RCTS su acido alfa lipoico, (2) una popolazione di studio composta da pazienti con diabete mellito e dolore neuropatico periferico e (3) uso del total symptom score (TSS) come misura del risultato. La lingua non era una restrizione. GSM, AA e NK hanno identificato in modo indipendente gli studi da includere nella revisione controllando i titoli e gli abstract scaricati dai database. Si è quindi tenuta una riunione di consenso per risolvere eventuali disaccordi. La decisione finale di includere o escludere qualsiasi studio era basata sul testo completo dell’articolo. Gli elenchi di riferimento degli studi identificati sono stati riesaminati per scoprire ulteriori studi potenzialmente ammissibili. I dati non pubblicati e gli atti della conferenza sono stati esclusi da questa revisione.
2.3. Valutazione metodologica della qualità
I suddetti autori hanno proceduto a valutare in modo indipendente la qualità di ogni studio utilizzando il modulo di valutazione standardizzato per RCT e revisioni sistematiche sviluppato dal Centro olandese Cochrane (http://www.cochrane.nl/) (Tabella 1). Levels of evidence and recommendation grades were applied according to the Oxford Centre of Evidence-based Medicine, version 2001 (http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025/).
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2.4. Outcome Measure
La misura primaria dell’outcome in questa meta-analisi era il total symptom score (TSS). La TSS è un questionario in cui viene chiesto al paziente di valutare l’intensità (assente, lieve, moderato, grave) e la frequenza (ora e poi, spesso, continuo) di quattro sintomi (dolore, bruciore, parestesie, intorpidimento) risultante in una scala di punteggio in cui 0 indica assenza di sintomi e 14.64 significa che tutti e quattro i sintomi sono gravi e più o meno costantemente presente (Tabella 2). A 30% change on this scale is considered to be clinically relevant (or ≥2 points in patients with a starting score ≤4 points) .
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2.5. Analisi statistica
Ai fini di questa meta-analisi, i risultati complessivi basati sui punteggi TSS sono stati combinati per la somministrazione orale e endovenosa di acido alfa lipoico e placebo. La meta-analisi è stata effettuata utilizzando il software RevMan5 (Il Nordic Cochrane Centre, la Cochrane Collaboration). La statistica è stata utilizzata per valutare l’eterogeneità statistica . An è stato considerato per denotare eterogeneità. Un modello a effetto casuale è stato utilizzato in caso di eterogeneità, un modello a effetto fisso in assenza di eterogeneità. Il metodo inverso-varianza è stato utilizzato per pesare i punteggi dei singoli studi. Quando possibile, gli autori dello studio sono stati contattati per chiarire i dati. Gli studi sono stati esclusi dalla meta-analisi se sono state fornite informazioni insufficienti per consentire il calcolo degli errori standard. Il metodo Mantel-Haenszel è stato successivamente applicato per stimare le dimensioni degli effetti raggruppati. Al fine di esplorare la robustezza dei nostri risultati abbiamo condotto le seguenti analisi di sottogruppi, specificate a priori: somministrazione endovenosa e orale di acido alfa lipoico rispetto al placebo.
Abbiamo aderito alle linee guida QUOROM per la segnalazione di meta-analisi di studi randomizzati .
3. Risultati
3.1. Identificazione e selezione degli studi
La ricerca ha prodotto 242 pubblicazioni in Medline e 112 in Embase (Figura 1). Le 112 pubblicazioni trovate in Embase sono state identificate anche in Medline. Dopo aver esaminato i titoli e gli abstract delle 242 pubblicazioni, sono stati selezionati 10 studi randomizzati controllati con placebo su acido alfa lipoico in pazienti con dolore neuropatico diabetico . Dopo aver letto gli articoli completi, sono stati esclusi due studi, perché hanno affrontato gli effetti dell’acido alfa lipoico sulla neuropatia autonomica anziché diabetica. Due studi sono stati esclusi perché il TSS non è stato utilizzato come misura di risultato. Non vi è stato alcun disaccordo tra i revisori riguardo agli studi selezionati per l’inclusione.
3.2. Valutazione metodologica della qualità
Nella Tabella 1 è riportata un’indagine della valutazione metodologica della qualità. Quattro dei RCT erano di buona qualità metodologica (livello 1b). Due RCT presentavano sostanziali limitazioni metodologiche (livello 2b). Lo studio di Liu et al. è stato escluso dalla nostra meta-analisi a causa di limitazioni metodologiche inaccettabili, tra cui l’assenza di allocazione occultamento e accecamento. Lo studio di Ziegler et al. è stato preso in considerazione per l’inclusione nonostante il pregiudizio di esclusione dovuto alla perdita selettiva al follow-up, ma l’articolo ha fornito informazioni insufficienti per consentire il calcolo degli errori standard. Gli autori dello studio sono stati contattati per chiarire i dati, ma non hanno risposto a richieste ripetute. Pertanto, anche questo studio è stato escluso dalla meta-analisi.
3.3. Analisi descrittive di studi controllati randomizzati selezionati
Infine, quattro RCT sono stati inclusi nella nostra revisione sistematica e meta-analisi. Le popolazioni in studio nei quattro RCT selezionati erano tutte composte da pazienti con neuropatia diabetica periferica . La fascia di età era compresa tra 18 e 74 anni e la maggior parte dei pazienti inclusi aveva diabete mellito di tipo 2. Gli effetti dell’acido alfa lipoico somministrato per via orale sono stati studiati in due studi e la somministrazione endovenosa in altri due studi (Tabella 3). Due studi hanno incluso confronti di dosi multiple. Il dosaggio di acido alfa lipoico variava da 100 a 1800 mg al giorno. L’acido alfa lipoico per via endovenosa è stato somministrato per tre settimane e la somministrazione orale è variata tra tre settimane e sei mesi.
In tutti gli studi è stato riportato un miglioramento significativo dei punteggi TSS. In questi studi è stata osservata una riduzione media del 50% del TSS con somministrazione orale o endovenosa di almeno 600 mg al giorno. Tuttavia, rispetto ai soggetti nei gruppi di controllo, la riduzione del TSS è stata in realtà inferiore alla soglia clinicamente rilevante del 30%, poiché anche il TSS nel gruppo di controllo è diminuito. Ciò è stato particolarmente evidente negli studi in cui l’acido alfa lipoico è stato somministrato per via orale. In uno studio, in cui l’acido alfa lipoico è stato somministrato per via endovenosa, il gruppo di intervento ha mostrato una riduzione del TSS superiore al 30% rispetto al gruppo di controllo . Dosaggi superiori a 600 mg al giorno non hanno comportato un ulteriore miglioramento del TSS e hanno comportato una maggiore incidenza di effetti collaterali come nausea, vomito e vertigini. Gli effetti indesiderati osservati con dosaggi ≤600 mg al giorno non sono stati diversi da quelli osservati con placebo. Un’analisi di sicurezza del trattamento con acido alfa lipoico per 4 anni nella polineuropatia diabetica ha mostrato che la tollerabilità del trattamento e le interruzioni dovute alla mancanza di tollerabilità non differivano tra i gruppi placebo e quelli trattati. Tuttavia, i tassi di eventi avversi gravi erano più alti con l’acido alfa lipoico (38.1%) rispetto a quelli trattati con placebo (28,0%) . Di tutti gli eventi avversi riportati, solo i disturbi della frequenza cardiaca e del ritmo sono stati osservati significativamente più frequentemente nei pazienti trattati con acido alfa lipoico rispetto ai pazienti trattati con placebo (6,9% versus 2,7%, 0,047) .
3.4. Meta-Analisi
Nel complesso, la differenza media standardizzata aggregata stimata da tutti gli studi ha rivelato una riduzione dei punteggi TSS di -2,26 (CI: da -3,12 a -1,41; ) a favore della somministrazione di acido alfa lipoico (Tabella 4). Il risultato delle analisi del sottogruppo di somministrazione orale (-1,78 IC: -2,45 a -1,10; ) e la somministrazione endovenosa (-2,81 IC: da -4,16 a -1,46; ) ha confermato la robustezza del risultato complessivo (Tabelle 5 e 6).
4. Discussione
Basato su quattro livelli 1b randomizzati, controllati con placebo studi inclusi qui, ci sono prove per sostenere che l’acido alfa lipoico, provoca una significativa e clinicamente rilevante diminuzione del dolore neuropatico quando somministrato per un periodo di tre settimane al dosaggio di 600 mg al giorno (grado di raccomandazione A). Tuttavia, i miglioramenti significativi osservati dopo la somministrazione orale di acido alfa lipoico per un periodo di 3-5 settimane ad un dosaggio ≥600 mg al giorno probabilmente non sono clinicamente rilevanti, perché la riduzione del TSS era in realtà inferiore alla soglia del 30% considerata clinicamente rilevante. Al momento non esistono pubblicazioni in cui siano presentati gli effetti del trattamento a lungo termine con acido lipoico per via endovenosa o orale.
Gli RCT sono eseguiti principalmente da un singolo gruppo di ricerca tedesco. Un certo numero di questi studi erano studi multicentrici che includevano pazienti tedeschi, russi, israeliani e croati. Presumibilmente, non vi è alcuna sovrapposizione tra queste popolazioni di pazienti. Tutti gli studi sono stati sponsorizzati da una società farmaceutica che ha prodotto acido alfa lipoico. Un certo numero di autori ha ricevuto stipendi da questa azienda, oltre ai quali, la società farmaceutica aveva anche rappresentanti seduti sull’organo consultivo per molti di questi studi.
È sorprendente che gli effetti clinicamente rilevanti sul dolore neuropatico sono osservati dopo solo 3-5 settimane di somministrazione di acido alfa lipoico. Questo è inaspettatamente rapido per un integratore alimentare antiossidante. Ciò può essere spiegato dalla modulazione selettiva dei canali del calcio di tipo T neuronale da parte dell’acido alfa lipoico . Negli studi sulla neuropatia autonomica diabetica, gli effetti dell’acido alfa lipoico sono stati osservati dopo 8-16 settimane , a seconda della struttura dello studio.
Gli RCT inclusi non sono stati progettati per il dolore neuropatico. I punteggi individuali su ciascuno dei quattro sintomi del TSS (dolore, bruciore, parestesia, intorpidimento) non erano disponibili dagli studi inclusi.
Sfortunatamente, non ci sono ancora risultati pubblicati per la sua amministrazione su un periodo di tempo più lungo. L’efficacia continua e a lungo termine di qualsiasi trattamento è della massima importanza per le condizioni croniche come la neuropatia diabetica.
Infine, è probabile che una meta-analisi soffra di pregiudizi di pubblicazione, carenze metodologiche ed eterogeneità. Abbiamo mantenuto la probabilità di bias al minimo sviluppando un protocollo dettagliato prima di iniziare questo studio, intraprendendo una meticolosa ricerca di studi pubblicati e utilizzando metodi espliciti per la selezione dello studio, l’estrazione dei dati e l’analisi dei dati. Inoltre, abbiamo studiato la totalità delle prove randomizzate includendo tutti i pertinenti studi randomizzati correttamente.
Concludiamo che la somministrazione endovenosa di acido alfa lipoico porta a miglioramenti significativi e clinicamente rilevanti della neuropatia diabetica periferica sintomatica a breve termine. I risultati che presentiamo sono abbastanza incoraggianti da considerare l’acido alfa lipoico per via endovenosa per il trattamento della neuropatia diabetica nei pazienti, che non rispondono alla terapia comune. Non è chiaro se i miglioramenti significativi osservati con la somministrazione orale di acido alfa lipoico siano clinicamente rilevanti. Ulteriori ricerche di durata maggiore utilizzando una scala del dolore neuropatico informativo saranno necessarie per indagare gli effetti di entrambe le vie.
Contributo degli autori
G. S. Mijnhout sviluppato la strategia di ricerca, eseguita la ricerca nel database, e la scelta degli studi e la valutazione di qualità metodologica, e scrisse manoscritto; B. J. Kollen è stato responsabile per la statistica, metodologia di studio, eseguito statistica pooling, e curato manoscritto; A. Alkhalaf e N. Kleefstra eseguita la ricerca del database, la scelta degli studi, metodologici e di valutazione della qualità e curato manoscritto; H. J. G. Bilo modificato il manoscritto ed è stato responsabile per la valutazione critica e l’approvazione finale del manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.
Conflitto di interessi
Gli autori non hanno alcun conflitto di interessi da rivelare.
Ringraziamenti
Gli autori ringraziano A. Reznichenko, M. D., del Kidney Centre, Dipartimento di Medicina Interna, University Medical Centre Groningen, Paesi Bassi, per la sua disponibilità a tradurre la pubblicazione russa di Strokov et al. . Ringraziano anche Ning Qu, M. D. Ph. D., del Dipartimento di chirurgia cardiotoracica del Centro medico universitario di Groningen, nei Paesi Bassi, per la sua disponibilità a tradurre la pubblicazione cinese di Liu et al. .