Esercizio/trainingEdit
Molti adattamenti biochimici del muscolo scheletrico che si svolgono durante un singolo periodo di esercizio o di una durata estesa di formazione, quali l’aumento della biogenesi mitocondriale e capacità, aumentato del glicogeno muscolare, e un aumento degli enzimi specializzati nell’assorbimento del glucosio nelle cellule, come GLUT4 e esochinasi II sono pensato per essere mediata in parte da AMPK quando è attivato. Inoltre, recenti scoperte possono suggerire un ruolo AMPK diretto nell’aumentare l’afflusso di sangue alle cellule muscolari esercitate/addestrate stimolando e stabilizzando sia la vasculogenesi che l’angiogenesi. Presi insieme, questi adattamenti molto probabilmente traspaiono come risultato di aumenti temporanei e mantenuti nell’attività AMPK causati da aumenti del rapporto AMP:ATP durante singoli periodi di esercizio e allenamento a lungo termine.
Durante un singolo attacco di esercizio acuto, AMPK consente alle cellule muscolari contratte di adattarsi alle sfide energetiche aumentando l’espressione dell’esochinasi II, la traslocazione del GLUT4 nella membrana plasmatica, per l’assorbimento del glucosio e stimolando la glicolisi. Se gli attacchi di esercizio continuano con un regime di addestramento a lungo termine, AMPK ed altri segnali faciliteranno gli adattamenti del muscolo di contrazione scortando l’attività delle cellule muscolari ad una transizione metabolica con conseguente approccio dell’ossidazione dell’acido grasso alla generazione dell’ATP rispetto ad un approccio glicolitico. AMPK compie questa transizione alla modalità ossidativa del metabolismo da upregulating e attivando enzimi ossidativi come esochinasi II, PPARalpha, PPARdelta, PGC-1, UCP-3, citocromo C e TFAM.
L’attività AMPK aumenta con l’esercizio e il complesso LKB1/MO25 / STRAD è considerato il principale AMPKK a monte della chinasi proteica 5’-AMP-attivata che fosforila la subunità α di AMPK a Thr-172. Questo fatto è sconcertante considerando che, sebbene l’abbondanza di proteine AMPK abbia dimostrato di aumentare nel tessuto scheletrico con l’allenamento di resistenza, è stato dimostrato che il suo livello di attività diminuisce con l’allenamento di resistenza sia nel tessuto allenato che non allenato. Attualmente, l’attività di AMPK immediatamente dopo un attacco di 2 ore di esercizio di un ratto addestrato alla resistenza non è chiara. È possibile che esista un legame diretto tra la diminuzione osservata dell’attività AMPK nel muscolo scheletrico allenato alla resistenza e l’apparente diminuzione della risposta AMPK all’esercizio con l’allenamento di resistenza.
Polemica sul ruolo di AMPK nell’adattamento all’allenamento
Sebbene l’attivazione di AMPKalpha2 sia stata ritenuta importante per gli adattamenti mitocondriali all’allenamento fisico, un recente studio che studia la risposta all’allenamento fisico nei topi knockout di AMPKa2 si oppone a questa idea. Il loro studio ha confrontato la risposta all’allenamento di diverse proteine ed enzimi in topi wild type e AMPKalpha2 knockout. E anche se i topi knockout avevano marcatori basali inferiori della densità mitocondriale (COX-1, CS e HAD), questi marcatori aumentavano in modo simile ai topi di tipo selvaggio dopo l’allenamento. Questi risultati sono supportati da un altro studio che non mostra alcuna differenza negli adattamenti mitocondriali per esercitare l’allenamento tra topi wild type e knockout.
Durata massima della vitamodifica
L’omologo C. elegans di AMPK, aak-2, ha dimostrato da Michael Ristow e colleghi di essere richiesto per l’estensione della durata della vita in stati di restrizione del glucosio che mediano un processo chiamato mitohormesis.
Metabolismo lipidomodiFica
Uno degli effetti dell’esercizio fisico è un aumento del metabolismo degli acidi grassi, che fornisce più energia per la cellula. Uno dei percorsi chiave nella regolazione di AMPK dell’ossidazione degli acidi grassi è la fosforilazione e l’inattivazione della carbossilasi acetil-CoA. L’acetil-CoA carbossilasi (ACC) converte l’acetil-CoA in malonil-CoA, un inibitore della carnitina palmitoiltransferasi 1 (CPT-1). CPT-1 trasporta gli acidi grassi nei mitocondri per l’ossidazione. L’inattivazione di ACC, quindi, provoca un aumento del trasporto di acidi grassi e la successiva ossidazione. Si pensa anche che la diminuzione del malonil-CoA si verifichi a causa della decarbossilasi del malonil-CoA (MCD), che può essere regolata da AMPK. MCD è un antagonista di ACC, decarbossilante malonil-CoA ad acetil-CoA, con conseguente diminuzione malonil-CoA e aumento CPT-1 e ossidazione degli acidi grassi.AMPK svolge anche un ruolo importante nel metabolismo lipidico nel fegato. È noto da tempo che l’ACC epatico è stato regolato nel fegato mediante fosforilazione. AMPK inoltre fosforila e inattiva la 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA reduttasi (HMGCR), un enzima chiave nella sintesi del colesterolo. HMGR converte 3-idrossi-3-methylglutaryl-CoA, che è fatto da acetil-CoA, in acido mevalonico, che poi viaggia giù parecchi più punti metabolici per diventare colesterolo. AMPK, quindi, aiuta a regolare l’ossidazione degli acidi grassi e la sintesi del colesterolo.
Trasporto del glucosomodifica
L’insulina è un ormone che aiuta a regolare i livelli di glucosio nel corpo. Quando la glicemia è alta, l’insulina viene rilasciata dalle isole di Langerhans. L’insulina, tra le altre cose, faciliterà quindi l’assorbimento di glucosio nelle cellule attraverso una maggiore espressione e traslocazione del trasportatore di glucosio GLUT-4. In condizioni di esercizio fisico, tuttavia, i livelli di zucchero nel sangue non sono necessariamente elevati e l’insulina non è necessariamente attivata, tuttavia i muscoli sono ancora in grado di apportare glucosio. AMPK sembra essere responsabile in parte di questo assorbimento di glucosio indotto dall’esercizio. Goodyear et al. osservato che con l’esercizio, la concentrazione di GLUT-4 è stata aumentata nella membrana plasmatica, ma diminuita nelle membrane microsomiali, suggerendo che l’esercizio facilita la traslocazione di GLUT-4 vescicolare alla membrana plasmatica. Mentre l’esercizio acuto aumenta la traslocazione di GLUT-4, l’allenamento di resistenza aumenterà la quantità totale di proteine GLUT-4 disponibili. È stato indicato che sia la contrazione elettrica che il trattamento del ribonucleotide di AICA (AICAR) aumentano l’attivazione di AMPK, l’assorbimento del glucosio e la traslocazione di GLUT-4 in muscolo perfuso del hindlimb del ratto, collegante l’assorbimento indotto esercizio del glucosio ad AMPK. Le iniezioni croniche di AICAR, simulando alcuni degli effetti dell’allenamento di resistenza, aumentano anche la quantità totale di proteine GLUT-4 nella cellula muscolare.
Due proteine sono essenziali per la regolazione dell’espressione di GLUT-4 a livello trascrizionale: il fattore enhancer del miocita 2 (MEF2) e il fattore enhancer GLUT4 (GEF). Le mutazioni nelle regioni di legame del DNA per una di queste proteine provocano l’ablazione dell’espressione di transgene GLUT-4. Questi risultati hanno indotto uno studio nel 2005 che ha dimostrato che AMPK fosforila direttamente GEF, ma non sembra attivare direttamente MEF2. Il trattamento con AICAR ha dimostrato, tuttavia, di aumentare il trasporto di entrambe le proteine nel nucleo, nonché di aumentare il legame di entrambe alla regione del promotore GLUT-4.
C’è un’altra proteina coinvolta nel metabolismo dei carboidrati che è degna di menzione insieme a GLUT-4. L’enzima esochinasi fosforila uno zucchero a sei atomi di carbonio, in particolare il glucosio, che è il primo passo nella glicolisi. Quando il glucosio viene trasportato nella cellula viene fosforilato dall’esochinasi. Questa fosforilazione impedisce al glucosio di lasciare la cellula e cambiando la struttura del glucosio attraverso la fosforilazione, diminuisce la concentrazione delle molecole di glucosio, mantenendo un gradiente per trasportare più glucosio nella cellula. Hexokinase II transcription is increased in both red and white skeletal muscle upon treatment with AICAR. With chronic injections of AICAR, total protein content of hexokinase II increases in rat skeletal muscle.
MitochondriaEdit
Mitochondrial enzymes, such as cytochrome c, succinate dehydrogenase, malate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase, and citrate synthase, increase in expression and activity in response to exercise. La stimolazione AICAR di AMPK aumenta il citocromo c e la δ-aminolevulinato sintasi (ALAS), un enzima limitante la velocità coinvolto nella produzione di eme. Anche il malato deidrogenasi e la succinato deidrogenasi aumentano, così come l’attività della citrato sintasi, nei ratti trattati con iniezioni di AICAR. Al contrario, nei topi knockout LKB1, ci sono diminuzioni nell’attività del citocromo c e del citrato sintasi, anche se i topi sono “addestrati” dall’esercizio volontario.
AMPK è richiesto per una maggiore espressione del recettore gamma coactivator-1α (PGC-1α) attivato dal proliferatore del perossisoma nel muscolo scheletrico in risposta alla deplezione di creatina. PGC-1α è un regolatore trascrizionale per i geni coinvolti nell’ossidazione degli acidi grassi, la gluconeogenesi ed è considerato il regolatore principale per la biogenesi mitocondriale.
Per fare questo, migliora l’attività di fattori di trascrizione come il fattore respiratorio nucleare 1 (NRF-1), il fattore di enhancer del miocita 2 (MEF2), il fattore delle cellule ospiti (HCF) e altri. Ha anche un ciclo di feedback positivo, migliorando la propria espressione. Sia MEF2 che cAMP Response element (CRE) sono essenziali per l’attività del promotore PGC-1α indotta dalla contrazione. I topi knockout LKB1 mostrano una diminuzione di PGC-1α, così come le proteine mitocondriali.
Ormone tiroideomodifica
AMPK e ormone tiroideo regolano alcuni processi simili. Conoscendo queste somiglianze, Winder e Hardie et al. progettato un esperimento per vedere se AMPK è stato influenzato da ormone tiroideo. Hanno scoperto che tutte le subunità di AMPK erano aumentate nel muscolo scheletrico, specialmente nel soleo e nel quadricipite rosso, con trattamento con ormoni tiroidei. C’è stato anche un aumento di phospho-ACC, un marker di attività AMPK.
Glucosio sensing systemsEdit
Perdita di AMPK è stato segnalato per alterare la sensibilità delle cellule di glucosio sensing, attraverso meccanismi mal definiti. La perdita della subunità AMPKa2 nelle cellule beta pancreatiche e nei neuroni ipotalamici diminuisce la sensibilità di queste cellule ai cambiamenti nella concentrazione di glucosio extracellulare. Inoltre, l’esposizione dei ratti ad attacchi ricorrenti di ipoglicemia/glucopenia indotta da insulina, riduce l’attivazione di AMPK all’interno dell’ipotalamo, sopprimendo anche la risposta controregolatoria all’ipoglicemia. L’attivazione farmacologica di AMPK mediante somministrazione di AMPK che attiva il farmaco AICAR, direttamente nell’ipotalamo può aumentare la risposta controregolatoria all’ipoglicemia.
Danno lisosomiale, malattie infiammatorie e metforminEdit
AMPK è reclutato ai lisosomi e regolato ai lisosomi via parecchi sistemi di significato clinico. Ciò include il complesso AXIN-LKB1, che agisce in risposta alle limitazioni del glucosio che funzionano indipendentemente dal rilevamento AMP, che rileva il glucosio basso come assenza di fruttosio-1,6-bisfosfato attraverso un insieme dinamico di interazioni tra V-ATPasi-aldolasi localizzata lisosomalmente a contatto con il reticolo endoplasmatico localizzato TRPV. Un secondo AMPK-sistema di controllo localizzati ai lisosomi dipende dalla Galectin-9-TAK1 sistema e ubiquitination risposte a controllata da deubiquitinating enzimi come USP9X conseguente attivazione di AMPK in risposta a lisosomiale danni, una condizione che può verificarsi biochimicamente, fisicamente via aggregati di proteine come proteopathic tau nella malattia di Alzheimer, la silice cristallina causare la silicosi, cristalli di colesterolo, causando un’infiammazione via NLRP3 inflammasome e la rottura delle lesioni aterosclerotiche, cristalli di urato associato con la gotta, o durante l’invasione microbica come il Mycobacterium tubercolosi o coronavirus che causano la SARS. Entrambi i suddetti sistemi localizzati lisosomalmente che controllano AMPK lo attivano in risposta alla metformina, un farmaco anti-diabetico ampiamente prescritto.
Soppressione e promozione tumoremodifica
Alcune prove indicano che AMPK può avere un ruolo nella soppressione del tumore. Gli studi hanno trovato che AMPK può esercitare la maggior parte, o persino tutto, il tumore che sopprime le proprietà della chinasi B1 del fegato (LKB1). Inoltre, gli studi in cui la metformina dell’attivatore AMPK è stata usata per trattare il diabete hanno trovato una correlazione con un rischio ridotto di cancro, rispetto ad altri farmaci. Gene knockout e knockdown studi con topi hanno scoperto che i topi senza il gene per esprimere AMPK avevano maggiori rischi di sviluppare linfomi, anche se come il gene è stato eliminato a livello globale invece che solo nelle cellule B, era impossibile concludere che AMP knockout aveva effetti cellule autonome all’interno delle cellule progenitrici tumorali.
Al contrario, alcuni studi hanno collegato AMPK con un ruolo come promotore del tumore proteggendo le cellule tumorali dallo stress. Pertanto, una volta che le cellule cancerose si sono formate in un organismo, AMPK può passare dalla protezione contro il cancro alla protezione del cancro stesso. Gli studi hanno scoperto che le cellule tumorali con knockout AMPK sono più suscettibili alla morte per fame di glucosio o distacco della matrice extracellulare, il che può indicare che AMPK ha un ruolo nel prevenire questi due risultati. Non ci sono prove dirette che inibire AMPK sarebbe un trattamento efficace del cancro negli esseri umani.