Anemia emolitica autoimmune (inclusa la sindrome di Evans)

Ciò che ogni medico deve sapere sull’anemia emolitica autoimmune:

L’anemia emolitica autoimmune (AIHA) è una condizione rara con un’incidenza di 0,8 per 100.000 all’anno e una prevalenza di 17 per 100.000. L’età media alla presentazione è nella metà degli anni ‘ 50 e il 60% dei pazienti sono donne.

L’AIHA primario è meno comune dell’AIHA secondario e può essere indotto da autoanticorpi “caldi” o “freddi”.

Nell’AIHA secondario, la diagnosi e il trattamento della malattia di base sono essenziali per il successo del trattamento dell’emolisi.

La sindrome di Evans è definita dalla presenza di più di due citopenie immuno-mediate, più comunemente anemia e trombocitopenia; possono verificarsi contemporaneamente o in sequenza. L ‘età mediana alla presentazione e alla distribuzione sessuale della sindrome di Evans negli adulti è simile all’ AIHA.

Questo capitolo si concentrerà principalmente su warm AIHA. Non ci sono linee guida pubblicate per AIHA e non ci sono studi randomizzati controllati o criteri di risposta standardizzati per definire una terapia appropriata. Ciò rende difficili le raccomandazioni per il trattamento.

Quali caratteristiche della presentazione mi guideranno verso possibili cause e fasi successive del trattamento:

A seconda dell’acutezza o della gravità dell’emolisi, i pazienti possono variare dall’essere essenzialmente asintomatici all’essere gravemente disabili. Il livello di angoscia dovrebbe dettare il ritmo del trattamento. I pazienti con AIHA di solito presentano affanno acuto, dispnea da sforzo, palpitazioni, capogiri, debolezza progressiva o stanchezza. All’esame fisico, si può vedere il pallore congiuntivale, buccale e/o inchiodato, a seconda del grado di anemia. Occasionalmente, si può vedere ittero congiuntivale o generalizzato. I pazienti sono solitamente tachicardici, tachipneici e possono essere ipotensivi. La milza può essere moderatamente ingrandita.

Nei pazienti con sindrome di Evans che presentano trombocitopenia concomitante, possono essere osservati sanguinamento anormale o lividi. Nel 30% dei casi di sindrome di Evans, la trombocitopenia può precedere l’AIHA e nel 10% l’AIHA può precedere la trombocitopenia. Nel 50% dei casi, la sindrome di Evans è secondaria a lupus, sindrome antifosfolipidica, sindrome di Sjogren, CVID (immunodeficienza variabile comune), deficit di immunoglobuline (Ig) A, linfomi, LLC, MGUS (gammopatia monoclonale di significato indeterminato) o infezione da epatite C.

Quali studi di laboratorio dovresti ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come dovresti interpretare i risultati?

Il primo passo è confermare la presenza di anemia ed emolisi, che può essere eseguita controllando un esame emocromocitometrico completo, conta reticolocitaria, LDH (livello di lattato deidrogenasi), bilirubina (totale e diretta, la maggior parte dei laboratori non fornisce livelli di bilirubina indiretta) e aptoglobina. Una diagnosi di anemia emolitica è suggerita da una combinazione di livelli aumentati di LDH e di aptoglobina non rilevabili (90% specifici per l’emolisi), nel contesto di un basso livello di emoglobina. La conta dei reticolociti è generalmente elevata e si può osservare un aumento del MCV (volume corpuscolare medio) (maggiore di 100 fl), dovuto alle dimensioni maggiori dei reticolociti rispetto ai globuli rossi maturi.

Rivedere uno striscio di sangue periferico è utile; AIHA è suggerito dalla presenza di microsferociti (Figura 1), che sono di dimensioni più piccole rispetto ai normali globuli rossi e mancano del pallore centrale. Altri risultati caratteristici sullo striscio includono policromasia, macrocitosi e globuli rossi nucleati.

Una volta effettuata una diagnosi di emolisi, ordinare un test diretto di Coombs (noto anche come test anticorpale diretto o DAT) dovrebbe confermare la diagnosi di AIHA. Il test diretto di Coombs è riportato come IgG+, C3 + o IgG / C3+. IgG + Coombs è associato a autoanticorpi IgG caldi. IgG / C3 + è veduto con gli autoanticorpi caldi di IgG che possono riparare il complemento. Se Coombs è solo C3+, deve essere ricercata un’agglutinina fredda, poiché ciò può essere indicativo della malattia dell’agglutinina fredda. Il test indiretto di Coombs di solito non è necessario nel work-up.

Se un paziente si presenta con la sindrome di Evans con concomitante trombocitopenia, un lavoro simile a PIT (porpora trombocitopenica idiopatica), deve essere ordinato, compreso l’HIV ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), HCV (virus dell’epatite C) e HBV (virus dell’epatite B) test sierologici, SPEP (proteine del siero electrophoesis) con immunofixation, la quantificazione delle immunoglobuline, anticorpi antinucleari, e Helicobacter pylori antigene nelle feci o urea breath test.

Quali condizioni possono essere confuse con l’anemia emolitica autoimmune?

• Malattia di agglutinina fredda

– La malattia di agglutinina fredda è associata ad autoanticorpi IgM freddi. Questa condizione deve essere valutata in quanto la terapia differisce notevolmente dall’AIHA caldo.

• DIC (coagulazione intravascolare disseminata)e TTP (porpora trombotica trombocitopenica)

– DIC (coagulazione intravascolare disseminata)e TTP (porpora trombotica trombocitopenica) sono di solito associati con la presenza di schistocytes o frammentato Rbc (globuli rossi) in uno striscio di sangue periferico (Figura 2). DIC si presenterà anche con livelli di fibrinogeno diminuiti e prolungato INR (international normalized ratio) e APTT (activated partial thromboplastin time). TTP può presentare con disfunzione renale e febbre

• Emolisi indotta da farmaci

-L’emolisi indotta da farmaci è comune e l’elenco dei farmaci di ciascun paziente con AIHA deve essere esaminato attentamente. Cefalosporine, penicilline e FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) sono tra i colpevoli più comuni. I farmaci che causano l’emolisi devono essere immediatamente interrotti

• Processi emolitici congeniti

– I processi emolitici congeniti sono raramente acuti; tuttavia, la carenza di G6PD (glucosio-6-fosfato deidrogenasi) può essere precipitata dall’uso di trimetoprim/sulfametossazolo o dapsone o dall’ingestione di fave.

– – Nei pazienti con sindrome di Evans, è fortemente raccomandato un work-up minimo per valutare linfomi, CLL (leucemia linfoide cronica), APS (sindrome antifosfolipidica) e altre immunodeficienze.

Quali condizioni può essere alla base di anemia emolitica autoimmune:

AIHA potrebbe essere la manifestazione iniziale di altri sistemica dei processi come il linfoma, la LLC, il LES (lupus eritematoso sistemico) e APS (sindrome da anticorpi antifosfolipidi).

Quando hai bisogno di ottenere test più aggressivi:

Una biopsia del midollo osseo potrebbe essere necessaria se non si osserva reticulocitosi nel contesto dell’emolisi in corso, se si sospetta una malattia da agglutinina fredda, o linfoma o LLC fanno parte della diagnosi differenziale.

Quali studi di imaging (se presenti) saranno utili?

TC (tomografia computerizzata) scansioni potrebbero essere di valore in un piccolo sottoinsieme di pazienti in cui una diagnosi di linfoma o di altri tumori maligni è intrattenuto. Le scansioni CT o l’ecografia addominale possono anche rilevare la splenomegalia.

Quali terapie dovresti iniziare immediatamente e in quali circostanze, anche se la causa principale non è identificata?

I pazienti con AIHA di solito rappresentano una sfida per le banche del sangue in quanto reagiscono contro più auto-antigeni, a volte rendendo difficile la corrispondenza. Tuttavia, se il paziente è emodinamicamente instabile, i globuli rossi imballati di tipo O-negativo devono essere trasfusi.

Se il paziente è stabile, il prednisone alla dose di 1 mg/kg di PO al giorno deve essere iniziato immediatamente. L’obiettivo del trattamento con steroidi è quello di portare l’emoglobina a livelli superiori a 10g/dl, che dovrebbe essere ottenuto tra pochi giorni e 2 o 3 settimane. Una volta raggiunta un’emoglobina superiore a 10 g/dl, la dose di prednisone può essere ridotta a 20 mg di PO al giorno entro poche settimane, seguita da un cono più lento (5 mg di PO ogni mese) con un attento monitoraggio per alcuni mesi. Se un’emoglobina superiore a 10g/dl non viene raggiunta in 3 settimane, saranno necessari trattamenti di seconda linea.

Splenectomia e rituximab sono terapie di seconda linea con comprovata efficacia a breve termine. Oltre alla seconda linea, vi è esperienza aneddotica con IVIG (immunoglobulina endovenosa), danazolo, azatioprina, micofenolato mofetile, ciclosporina, ciclofosfamide e alemtuzumab.

L’approccio per i pazienti con sindrome di Evans dovrebbe essere simile ai pazienti con AIHA, con steroidi per il trattamento di prima linea, seguito da rituximab o splenectomia.

Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicanze?

Durante la terapia steroidea, i pazienti devono ricevere acido folico, bifosfonati, vitamina D e calcio. È anche consigliabile considerare la profilassi di Pneumocystis jirovecci. Il glucosio deve essere monitorato per il diabete correlato agli steroidi e, se del caso, deve essere istituita una terapia con insulina.

Per la splenectomia, le vaccinazioni per pneumococco, Haemophilus influenzae di tipo B e meningococco possono essere somministrate da 4 a 6 settimane prima o 2 settimane dopo l’intervento chirurgico. I pazienti devono ricevere annualmente la vaccinazione antinfluenzale stagionale. Il tasso di mortalità per splenectomia laparoscopica è dello 0,5%.

Per rituximab, i titoli di epatite B devono essere controllati prima della terapia.

Cosa dovresti dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?

Il tasso di risposta iniziale agli steroidi è 80% m ma la probabilità di remissione completa dopo il ritiro degli steroidi è stata stimata essere circa 20%. Il cinquanta per cento dei responder avrà probabilmente bisogno di dosi a lungo termine di prednisone superiori a 15 mg/die, che sono associati a eventi avversi, che richiedono terapie di seconda linea.

I pazienti con sindrome di Evans inoltre avvertono un tasso di risposta di 80% con gli steroidi ma approssimativamente 75% dei responder iniziali avrà bisogno di un certo tipo di terapia della seconda linea.

scenari”Cosa succede se”.

• Simultaneo o sequenziale trombocitopenia e/o neutropenia potrebbe rappresentare la sindrome di Evans

• Linfoadenopatia potrebbe indicare la presenza di leucemia linfocitica cronica o altra malattia linfoproliferativa

• Un rash malare e/o di artrite potrebbe suggerire il lupus eritematoso sistemico

• Una storia di cronica sinorespiratory infezioni potrebbe indicare immunodeficienza variabile comune

• conta dei reticolociti

– tutto questo può essere normale o diminuito se c’è in concomitanza di folato, cobalamina, e/o di carenza di ferro, o il paziente ha sottostante l’infezione da parvovirus B19, anemia di malattia cronica o mielodisplasia.

• Circa l ‘ 1-5% dei pazienti AIHA avrà un test di Coombs negativo

– Tali pazienti di solito portano un anticorpo a bassa affinità, che è inferiore al livello di rilevamento di un test di Coombs standard, o possono avere anticorpi IgA o IgM, che non sono rilevati da Coombs standard. In questi casi, è possibile ordinare un test di Coombs più sensibile (noto anche come mini Coombs o super Coombs).

Fisiopatologia

La distruzione dei globuli rossi nell’AIHA può essere extravascolare o intravascolare, sebbene il primo sia più comune con gli autoanticorpi caldi. Gli autoanticorpi IgG caldi si attaccano agli antigeni di superficie dei globuli rossi. Tuttavia, l’eziologia della produzione di anticorpi è sconosciuta nella maggior parte dei casi. I globuli rossi rivestiti di IgG sono parzialmente ingeriti dai macrofagi della milza attraverso un processo facilitato dall’immunoaderenza. Questa ingestione parziale lascia microsferociti, le cellule caratteristiche di AIHA (Figura 1). I microsferociti, che hanno una ridotta deformabilità rispetto ai normali globuli rossi, sono intrappolati nei sinusoidi splenici e rimossi dalla circolazione.

Nei pazienti con sindrome di Evans, si pensa che il meccanismo di distruzione degli eritrociti sia simile all’AIHA. Inoltre, il meccanismo di distruzione piastrinica dovrebbe essere simile a ITP.

Quali altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare l’anemia emolitica autoimmune?

È importante chiedere informazioni sulle infezioni respiratorie recenti o sulle malattie virali, poiché in alcuni casi l’AIHA può essere scatenata dall’infezione da Mycoplasma pneumoniae, dal virus Epstein-Barr e da altri agenti infettivi.

Quali altri studi di laboratorio supplementari possono essere ordinati?

I livelli di immunoglobuline possono essere controllati per valutare la presenza di immunodeficienza variabile comune o discrasia plasmacellulare.

L’elettroforesi e l’immunofissazione delle proteine sieriche devono essere eseguite se si sospetta una discrasia plasmacellulare.

Gli anticorpi lupus anticoagulanti e anticardiolipina possono essere controllati per valutare la sindrome antifosfolipidica, principalmente in pazienti con anamnesi di vena profonda, trombosi, embolia polmonare o perdita di gravidanza.

La citometria a flusso sanguigno periferico può essere ordinata se un paziente presenta linfocitosi.

Quali sono le prove?

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