L’angiogenesi come obiettivo terapeuticomodifica
L’angiogenesi può essere un obiettivo per combattere malattie come le malattie cardiache caratterizzate da scarsa vascolarizzazione o vascolarizzazione anormale. L’applicazione di composti specifici che possono inibire o indurre la creazione di nuovi vasi sanguigni nel corpo può aiutare a combattere tali malattie. La presenza di vasi sanguigni dove non dovrebbero esserci può influenzare le proprietà meccaniche di un tessuto, aumentando la probabilità di fallimento. L’assenza di vasi sanguigni in un tessuto riparatore o comunque metabolicamente attivo può inibire la riparazione o altre funzioni essenziali. Diverse malattie, come le ferite croniche ischemiche, sono il risultato di insufficienza o insufficiente formazione dei vasi sanguigni e possono essere trattate da un’espansione locale dei vasi sanguigni, portando così nuovi nutrienti al sito, facilitando la riparazione. Altre malattie, come la degenerazione maculare legata all’età, possono essere create da un’espansione locale dei vasi sanguigni, interferendo con i normali processi fisiologici.
La moderna applicazione clinica del principio dell’angiogenesi può essere suddivisa in due aree principali: terapie anti-angiogeniche, con cui è iniziata la ricerca angiogenica, e terapie pro-angiogeniche. Mentre le terapie anti-angiogeniche vengono impiegate per combattere il cancro e le neoplasie, che richiedono un’abbondanza di ossigeno e sostanze nutritive per proliferare, le terapie pro-angiogeniche vengono esplorate come opzioni per trattare le malattie cardiovascolari, la causa numero uno di morte nel mondo occidentale. Una delle prime applicazioni di metodi pro-angiogenici nell’uomo è stato uno studio tedesco utilizzando il fattore di crescita dei fibroblasti 1 (FGF-1) per il trattamento della malattia coronarica.
per quanto Riguarda il meccanismo di azione, pro-angiogenico metodi possono essere distinti in tre categorie principali: la terapia genica, il targeting di geni di interesse per l’amplificazione o inibizione; proteine terapia sostitutiva, che principalmente manipola fattori di crescita angiogenici come FGF-1 o vascular endothelial growth factor, VEGF; e terapie cell-based, che coinvolgono l’impianto di tipi cellulari specifici.
Ci sono ancora seri problemi irrisolti legati alla terapia genica. Le difficoltà comprendono l’effettiva integrazione dei geni terapeutici nel genoma delle cellule bersaglio, la riduzione del rischio di una risposta immunitaria indesiderata, la potenziale tossicità, l’immunogenicità, le risposte infiammatorie e l’oncogenesi correlate ai vettori virali utilizzati per impiantare i geni e la pura complessità della base genetica dell’angiogenesi. I disturbi più comuni negli esseri umani, come malattie cardiache, ipertensione, diabete e malattia di Alzheimer, sono probabilmente causati dagli effetti combinati delle variazioni di molti geni e, quindi, l’iniezione di un singolo gene potrebbe non essere significativamente utile in tali malattie.
Al contrario, la terapia proteica pro-angiogenica utilizza proteine ben definite e strutturate con precisione, con dosi ottimali precedentemente definite della singola proteina per gli stati patologici e con effetti biologici ben noti. D’altra parte, un ostacolo alla terapia proteica è la modalità di consegna. Le vie orali, endovenose, intra-arteriose o intramuscolari della somministrazione della proteina non sono sempre efficaci, poichè la proteina terapeutica può essere metabolizzata o eliminata prima che possa entrare nel tessuto dell’obiettivo. Le terapie pro-angiogeniche basate sulle cellule sono ancora le prime fasi della ricerca, con molte domande aperte riguardanti i migliori tipi di cellule e dosaggi da utilizzare.
Tumore angiogenesisEdit
le cellule Tumorali sono cellule che hanno perso la loro capacità di dividersi in modo controllato. Un tumore maligno è costituito da una popolazione di cellule tumorali in rapida divisione e crescita che accumula progressivamente mutazioni. Tuttavia, i tumori hanno bisogno di un apporto di sangue dedicato per fornire l’ossigeno e altri nutrienti essenziali di cui hanno bisogno per crescere oltre una certa dimensione (generalmente 1-2 mm3).
I tumori inducono la crescita dei vasi sanguigni (angiogenesi) secernendo vari fattori di crescita (ad esempio VEGF) e proteine. Fattori di crescita come bFGF e VEGF possono indurre la crescita capillare nel tumore, che alcuni ricercatori sospettano fornire nutrienti necessari, consentendo l’espansione del tumore. A differenza dei normali vasi sanguigni, i vasi sanguigni tumorali sono dilatati con una forma irregolare. Altri medici ritengono che l’angiogenesi serva davvero come una via di scarto, portando via i prodotti finali biologici secreti dividendo rapidamente le cellule tumorali. In entrambi i casi, l’angiogenesi è un passo necessario e richiesto per la transizione da un piccolo ammasso innocuo di cellule, spesso detto di essere circa le dimensioni della sfera di metallo alla fine di una penna a sfera, ad un grande tumore. L’angiogenesi è anche necessaria per la diffusione di un tumore o metastasi. Le singole cellule tumorali possono staccarsi da un tumore solido stabilito, entrare nel vaso sanguigno ed essere trasportate in un sito distante, dove possono impiantare e iniziare la crescita di un tumore secondario. Le prove ora suggeriscono che il vaso sanguigno in un dato tumore solido può, infatti, essere vasi a mosaico, composti da cellule endoteliali e cellule tumorali. Questa mosaicità consente un sostanziale spargimento di cellule tumorali nel sistema vascolare, contribuendo eventualmente alla comparsa di cellule tumorali circolanti nel sangue periferico di pazienti con neoplasie maligne. La successiva crescita di tali metastasi richiederà anche un apporto di nutrienti e ossigeno e un percorso di smaltimento dei rifiuti.
Le cellule endoteliali sono state a lungo considerate geneticamente più stabili delle cellule tumorali. Questa stabilità genomica conferisce un vantaggio al targeting delle cellule endoteliali utilizzando la terapia antiangiogenica, rispetto alla chemioterapia diretta alle cellule tumorali, che mutano rapidamente e acquisiscono resistenza ai farmaci al trattamento. Per questo motivo, si pensa che le cellule endoteliali siano un bersaglio ideale per le terapie dirette contro di loro.
Formazione di vasi sanguigni tumoralimodifica
Il meccanismo di formazione dei vasi sanguigni per angiogenesi è iniziato dalla divisione spontanea delle cellule tumorali a causa di una mutazione. Gli stimolatori angiogenici vengono quindi rilasciati dalle cellule tumorali. Questi quindi viaggiano verso vasi sanguigni già stabiliti e vicini e attivano i loro recettori delle cellule endoteliali. Questo induce un rilascio di enzimi proteolitici dal sistema vascolare. Questi enzimi mirano a un particolare punto sul vaso sanguigno e causano la formazione di un poro. Questo è il punto da cui crescerà il nuovo vaso sanguigno. Il motivo per cui le cellule tumorali hanno bisogno di un apporto di sangue è perché non possono crescere più di 2-3 millimetri di diametro senza un apporto di sangue stabilito che equivale a circa 50-100 cellule.
Angiogenesi per malattie cardiovascolarimodifica
L’angiogenesi rappresenta un eccellente bersaglio terapeutico per il trattamento delle malattie cardiovascolari. È un processo potente e fisiologico che sta alla base del modo naturale in cui i nostri corpi rispondono a una diminuzione dell’afflusso di sangue agli organi vitali, vale a dire la produzione di nuovi vasi collaterali per superare l’insulto ischemico. Un gran numero di studi preclinici sono stati eseguiti con terapie basate su proteine, geni e cellule in modelli animali di ischemia cardiaca, nonché modelli di malattia delle arterie periferiche. Successi riproducibili e credibili in questi primi studi sugli animali hanno portato ad un grande entusiasmo per il fatto che questo nuovo approccio terapeutico potrebbe essere rapidamente tradotto in un beneficio clinico per milioni di pazienti nel mondo occidentale affetti da questi disturbi. Un decennio di test clinici sia gene – e terapie a base di proteine progettati per stimolare l’angiogenesi in tessuti e organi sottoperfusi, tuttavia, ha portato da una delusione all’altra. Sebbene tutte queste letture precliniche, che offrivano grandi promesse per la transizione della terapia di angiogenesi dagli animali agli esseri umani, fossero in un modo o nell’altro, incorporate negli studi clinici in fase iniziale, la FDA ha, fino ad oggi (2007), insistito sul fatto che l’endpoint primario per l’approvazione di un agente angiogenico deve essere un miglioramento delle prestazioni
Questi fallimenti hanno suggerito che questi sono i bersagli molecolari sbagliati per indurre la neovascolarizzazione, che possono essere utilizzati efficacemente solo se formulati e somministrati correttamente, o che la loro presentazione nel contesto del microambiente cellulare generale può svolgere un ruolo vitale nella loro utilità. Può essere necessario presentare queste proteine in un modo che imita gli eventi di segnalazione naturali, compresa la concentrazione, i profili spaziali e temporali, e la loro presentazione simultanea o sequenziale con altri fattori appropriati.
ExerciseEdit
L’angiogenesi è generalmente associata all’esercizio aerobico e all’esercizio di resistenza. Mentre l’arteriogenesi produce cambiamenti di rete che consentono un grande aumento della quantità di flusso totale in una rete, l’angiogenesi causa cambiamenti che consentono una maggiore consegna di nutrienti per un lungo periodo di tempo. I capillari sono progettati per fornire la massima efficienza di consegna dei nutrienti, quindi un aumento del numero di capillari consente alla rete di fornire più nutrienti nella stessa quantità di tempo. Un maggior numero di capillari consente anche un maggiore scambio di ossigeno nella rete. Questo è di vitale importanza per l’allenamento di resistenza, perché consente a una persona di continuare l’allenamento per un lungo periodo di tempo. Tuttavia, nessuna evidenza sperimentale suggerisce che sia necessaria una maggiore capillarità nell’esercizio di resistenza per aumentare la massima erogazione di ossigeno.
Degenerazione macularemodiFica
La sovraespressione del VEGF provoca un aumento della permeabilità nei vasi sanguigni oltre a stimolare l’angiogenesi. Nella degenerazione maculare umida, il VEGF causa la proliferazione dei capillari nella retina. Poiché l’aumento dell’angiogenesi causa anche edema, sangue e altri liquidi retinici perdono nella retina, causando la perdita della vista. I farmaci anti-angiogenici che mirano ai percorsi VEGF sono ora usati con successo per trattare questo tipo di degenerazione maculare
Costrutti ingegnerizzati tissutalimodifica
L’angiogenesi dei vasi dal corpo ospite in un tessuto impiantato costrutti ingegnerizzati è essenziale. Il successo dell’integrazione dipende spesso da un’accurata vascolarizzazione del costrutto in quanto fornisce ossigeno e nutrienti e previene la necrosi nelle aree centrali dell’impianto. È stato dimostrato che il PDGF stabilizza la vascolarizzazione negli scaffold collagene-glicosaminoglicani.