Annali dell’American Thoracic Society

versamento pleurico (errori massimi tollerati) colpiscono circa il 15% dei pazienti con il cancro nel corso della loro malattia, più comunemente polmone, della mammella, del linfoma, e il mesotelioma (1, 2). Associati a malattie avanzate e incurabili, gli MPES sono responsabili di una significativa mortalità correlata al cancro, con tassi di sopravvivenza mediani riportati che vanno da 3 a 12 mesi, a seconda della malignità sottostante, con prognosi peggiore nell’MPE correlata al cancro del polmone e leggermente migliore in quelli correlati al seno e al linfoma (3, 4). Sebbene alcuni pazienti possano essere asintomatici, la maggior parte sono afflitti da sintomi respiratori debilitanti tra cui dispnea, tosse e dolore, e possono anche sperimentare affaticamento invalidante, anoressia e perdita di peso (2, 5), culminando in una significativa diminuzione della qualità della vita (6).

La gestione ottimale dell’MPE rimane poco chiara in gran parte a causa di una scarsità di dati di alta qualità, differenze significative a livello mondiale nella pratica clinica (7) e una serie di fattori clinici, rendendo difficile prevedere con precisione chi può beneficiare di quale procedura. È interessante considerare almeno tre fattori che evidenziano la complessità dell’approccio della gestione MPE. Innanzitutto, l’eziologia del sintomo primario, la dispnea, è in gran parte il risultato di cambiamenti nella meccanica della parete toracica causati dallo spostamento caudale del diaframma, al contrario dell’atelettasia del polmone e della ridotta funzionalità polmonare (8, 9); sebbene la dispnea migliori dopo la toracentesi, non tutti i pazienti con MPE ne trarranno beneficio. In secondo luogo, vi è una marcata eterogeneità clinica tra i pazienti con MPE (cancro sottostante, tempi di diagnosi di MPE in relazione alla diagnosi di cancro, stato di prestazione, risposta al trattamento del cancro di prima linea e opzioni terapeutiche disponibili di seconda linea o di terza linea e co-morbidità sottostanti) (3, 4). In terzo luogo, ci sono marcate differenze nei risultati di sopravvivenza nei pazienti con MPE (6, 10).

Sebbene non ci siano opzioni di gestione standard per l’MPE, la gestione è principalmente palliativa, con l’obiettivo di migliorare i sintomi riducendo al minimo le complicanze in questi pazienti che si trovano nella fase terminale della loro malattia. L’approccio dovrebbe quindi essere individualizzato, a seconda dei sintomi dei pazienti, dello stato funzionale, dell’aspettativa di vita, degli obiettivi delle preferenze di cura e del sistema di supporto disponibile (6). Le decisioni di gestione devono essere informate da aspetti relativi all’MPE, come la malignità sottostante, la risposta al trattamento, il tasso di recidiva del versamento, la presenza di loculazioni o il polmone intrappolato (11, 12). Gli interventi disponibili includono la toracentesi iniziale e ripetuta, la pleurodesi chimica per prevenire il riaccumulo del liquido pleurico o il drenaggio del liquido pleurico con un catetere pleurico permanente (IPC). La toracentesi è minimamente invasiva, può essere eseguita facilmente in ambito ambulatoriale, fornisce sollievo immediato nella maggior parte dei pazienti e può essere ripetuta se necessario in pazienti con sopravvivenza prevista ridotta (13). Tuttavia, è solo temporizzante e quelli con una sopravvivenza più lunga prevista (>2 settimane) richiederanno una procedura aggiuntiva (14). L’uso di IPC è raccomandato nei pazienti con MPE che falliscono la pleurodesi chimica o in quelli con polmone intrappolato (non eleggibili per la pleurodesi) (13, 15). La principale controversia nella gestione iniziale di MPE sta quindi nel decidere tra pleurodesi chimica e IPC in pazienti senza polmone intrappolato: quale procedura è superiore per quanto riguarda il miglioramento dei sintomi, la qualità della vita, la sopravvivenza, la diminuzione dei giorni di ricovero in ospedale, le complicanze minime e l’efficacia dei costi?

Nel numero di questo mese degli AnnalsATS, Iyer e colleghi (pp. 124-131) riporta i risultati di una meta-analisi eseguita per affrontare il problema / Paziente / popolazione, Intervento / Indicatore, Confronto, Esito (PICO) domanda (In pazienti con MPE sintomatico con polmone espandibile noto o sospetto e nessuna terapia definitiva precedente, IPCs o pleurodesi chimica dovrebbero essere usati come intervento pleurico definitivo di prima linea per la gestione della dispnea?) come parte della American Thoracic Society, Society of Thoracic Surgeons e Society of Thoracic Radiology Guidelines for Management of Malignant Pleural Effusions (16, 17). Gli autori confrontano la sicurezza e l’efficacia dell’IPC rispetto alla pleurodesi chimica tramite toracostomia a tubo nella gestione iniziale dell’MPE, mettendo in comune i dati di cinque studi randomizzati con un totale di 545 pazienti. Per quanto riguarda i risultati riportati centrati sul paziente, due studi hanno incluso la dispnea come risultato primario, due hanno incluso la sopravvivenza, tutti e cinque hanno riferito sulla necessità di procedure aggiuntive, solo una lunghezza media di degenza ospedaliera (LOS) e quattro tassi di cellulite segnalati. Entrambi gli interventi hanno portato a un miglioramento della dispnea rispetto al basale, ma non ci sono state differenze nella dispnea a 30 o 42 giorni e nessuna differenza significativa nella sopravvivenza. Il gruppo IPC ha richiesto meno procedure pleuriche ripetute e ha diminuito la LOS ospedaliera, che va da 2,92 a 5 giorni in meno rispetto al gruppo di pleurodesi. Inoltre, nel gruppo IPC con follow-up superiore a 6 settimane, il 30-68% dei pazienti ha manifestato pleurodesi spontanea. In particolare, tuttavia, il gruppo IPC ha registrato un rischio di cellulite quintuplicato rispetto alla pleurodesi (rischio relativo , 5.83; intervallo di confidenza al 95%, 1,56–21,87) (16). Questi risultati hanno spinto gli autori a concludere che il beneficio nella LOS ridotta e nella pleurodesi spontanea deve essere bilanciato con il rischio di cellulite (16). Gli autori evidenziano come la mancanza di accecamento negli studi e la morte nella maggior parte dei pazienti abbiano contribuito all’attrito e al pregiudizio generale ad alto rischio (16). In una revisione sistematica Cochrane pubblicata nel 2016 (15) di 62 studi randomizzati in un totale di 3.428 pazienti che confrontano interventi intrapleurici in pazienti con MPE sintomatico, gli autori hanno riscontrato limitazioni simili nei dati derivanti da studi di bassa qualità, basso numero di pazienti e segnalazione eterogenea di esiti secondari come dispnea, qualità della vita, economicità e LOS. Anche se hanno concluso che il talco poudrage è classificato alto rispetto ad altri agenti chimici, l’efficacia relativa di altri metodi non è stata valutabile a causa del rischio da moderato ad alto di bias correlato a studi non in cieco, ampia variazione nella metodologia e risultati riportati e alta polarizzazione di attrito derivante da morte inevitabile da MPE (15). I risultati della meta-analisi pubblicata da Iyer e colleghi hanno portato alla raccomandazione 2018 American Thoracic Society/Society of Thoracic Surgeons/Society of Thoracic Radiology guideline che “IPCs o pleurodesi chimica possono essere utilizzati come intervento di prima linea per la gestione della dispnea in MPE” e il commento aggiunto di “una raccomandazione condizionale debole con bassa fiducia nella stima degli effetti” (17).

Quindi, dove ci lascia e, cosa più importante, i nostri pazienti? Cosa possiamo fare per individualizzare le decisioni riguardanti la selezione della procedura iniziale nella gestione di MPE? Ippocrate ha sottolineato la prognosi come una competenza principale della medicina (18), ma sfortunatamente spesso non abbiamo molto da attingere quando prediciamo l’esito di molte malattie. Tuttavia, stimare o prevedere il tempo di sopravvivenza per i pazienti con MPE può essere utile nel processo decisionale clinico riguardo a quale intervento deve essere eseguito per primo per ottimizzare i benefici e ridurre al minimo i danni. Quando si stima la prognosi e la sopravvivenza per i pazienti con MPE, sono stati riportati diversi parametri tra cui lo stato delle prestazioni, l’istologia del tumore e le caratteristiche del fluido con risultati variabili (6, 12). Il sistema di punteggio prognostico e convalidato, LENT (L, lattato fluido deidrogenasi; E, Eastern Cooperative Group performance status; N, rapporto neutrofilo-linfocitario sierico; e T, istologia tumorale) ha dimostrato di essere utile per stratificare i pazienti con MPE in categorie di rischio (basso, moderato o alto rischio) (19). I pazienti con punteggi LENT ad alto rischio avevano un hazard ratio per la mortalità di 5.97 (intervallo di confidenza del 95%, 3,58–9,97) rispetto a quelli con un punteggio di QUARESIMA a basso rischio. Un punteggio ad alto rischio è stato associato a una sopravvivenza mediana di 44 giorni e solo il 3% dei pazienti era vivo a 6 mesi (19). In un paziente con punteggio LENT ad alto rischio con una sopravvivenza mediana così bassa, è probabile che un IPC sia favorito, dato meno giorni trascorsi in ospedale e meno rischio di fallimento del trattamento. Il rapporto costo-efficacia degli interventi per l’MPE è probabilmente influenzato anche dalla sopravvivenza. IPC rispetto alla pleurodesi chimica è segnalato per essere più conveniente nei pazienti che hanno meno di 3 mesi di vita, anche se queste stime sono incerte se si considerano i pazienti che non hanno il supporto a casa per assistere con il drenaggio del catetere e che richiedono assistenza infermieristica a casa (20).

Purtroppo, la prognosi dell’MPE è scarsa e la sopravvivenza media di questi pazienti è breve. Forse in futuro, dati i notevoli progressi nelle nuove terapie mirate e immunoterapia, il tasso di complicanze di MPE può diminuire in molti tumori. Fortunatamente per ora, abbiamo diversi interventi disponibili e la recente meta-analisi supporta che sia l’IPC che la pleurodesi chimica sono ugualmente efficaci nell’alleviare il sintomo più debilitante di MPE: dispnea. Futuri studi randomizzati possono ridurre i pregiudizi nei dati e la combinazione di interventi (pleurodesi chimica tramite IPC), così come una migliore somministrazione di chemioterapia e immunoterapia direttamente nello spazio pleurico tramite IPC, può aiutare a migliorare l’esito e la gestione di MPE. Tuttavia, fino a quando non avremo più dati riguardanti l’intervento iniziale ottimale nella gestione di MPE, il nostro compito è quello di comunicare pensieroso con i nostri pazienti, prendendo in considerazione i sintomi, la prognosi, le preferenze per quanto riguarda gli obiettivi di cura, supporto e limitazioni nella loro infrastruttura di vita domestica, e il costo sanitario che verrà sostenuto È fondamentale promuovere una discussione multidisciplinare che includa l’interventista (pneumologo e/o chirurgo toracico), l’oncologo medico, il medico di base e il medico di cure palliative, specialmente quando si discutono interventi in pazienti con sopravvivenza ridotta prevista. Man mano che diventiamo più specializzati, rischiamo di diventare più silos con lacune di conoscenza immaginabili sui potenziali danni degli interventi eseguiti da altri medici. Possiamo dimenticare che nelle fasi finali del cancro, interventi di cura palliate che non richiedono procedure possono effettivamente essere utili. Quando tutto il resto è incerto, dovremmo sforzarci di ricordare le parole di William Osler: “fai la cosa gentile, e fallo prima.”