Questa meta-analisi ha riguardato tutti gli studi pubblicati di CoQ10 nel trattamento dell’ipertensione e trovato un abbassamento della pressione del sangue effetto in tutti gli studi. C’era anche una consistenza simile in assenza di gravi effetti avversi della terapia. In nove studi, il farmaco antipertensivo non era in uso o è stato sospeso 2 settimane prima dell’inizio della terapia con CoQ10. In tre studi, CoQ10 è stato somministrato in aggiunta al farmaco antipertensivo esistente e in uno di questi più del 50% dei pazienti è stato in grado di interrompere l’assunzione di almeno uno dei loro farmaci antipertensivi durante lo studio.
Gli studi prospettici randomizzati e lo studio crossover hanno mostrato risultati simili. Tra i pazienti trattati, le diminuzioni della pressione arteriosa sistolica variavano da 11 mm Hg nello studio crossover a 17 mm Hg nel gruppo di studi randomizzati (Tabella 3). Una diminuzione di 8 mm Hg nella pressione diastolica è stata osservata nei pazienti trattati sia nello studio crossover che negli studi randomizzati (Tabella 3).
Gli studi osservazionali in aperto, di cui il più ampio studio19 comprendeva 109 pazienti, erano studi prima e dopo senza un gruppo di controllo placebo e comprendevano i primi studi risalenti al 1975. Tutti questi studi hanno mostrato riduzioni significative della pressione arteriosa che vanno da 10 a 21 mm Hg sistolica e da 7 a 16 mm Hg diastolica che erano simili in grandezza agli studi randomizzati. Questi rappresentano effetti terapeutici credibili dato che il gruppo placebo negli studi randomizzati ha mostrato diminuzioni della pressione arteriosa sistolica di soli 1-4 mm Hg sistolica e 0-3 mm Hg diastolica.
CoQ10 dosaggio
Le dosi utilizzate negli studi qui riportati variavano da 34 mg / die nelle prime prove a 225 mg / die in quelle successive. Nel più grande studio, il controllo della pressione sanguigna è stato detto di avvenire gradualmente nel corso di diversi mesi e ha richiesto dosi variabili in diversi pazienti (75-360 mg/die) per raggiungere quello che era considerato un livello ematico terapeutico di CoQ10 (>2,0 µg/ml).19 Questa è un’esperienza comune per coloro che utilizzano la terapia CoQ10 per una varietà di scopi terapeutici. È sempre auspicabile monitorare i livelli di CoQ10 nel sangue per guidare il dosaggio, poiché i livelli basali sono variabili, l’assorbimento di CoQ10 varia con la preparazione utilizzata24 e esiste anche una variabilità nella risposta del paziente.
Un altro fattore che complica la terapia CoQ10 nell’era attuale è l’uso diffuso di statine per abbassare il colesterolo sierico. Le statine inibiscono la sintesi non solo del colesterolo ma anche del CoQ10 perché entrambe le sostanze condividono la via sintetica del mevalonato che inizia con acetil-CoA e termina con colesterolo, CoQ10 e dolichol. La terapia con statine ha dimostrato di abbassare i livelli di CoQ10 nel plasma, 6 ma questo effetto non è stato dimostrato nei tessuti. Tuttavia, le statine liposolubili come la simvastatina hanno dimostrato sperimentalmente di ridurre l’adenosina trifosfato miocardico25 molto probabilmente a causa della ridotta fosforilazione ossidativa mediata da CoQ10. Pertanto, dosaggi più elevati di CoQ10 possono essere richiesti nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con statine.
Effetti indesiderati
In questi 12 studi, come nella maggior parte degli studi su sostanze vitaminiche naturali come il CoQ10, gli effetti indesiderati non sono stati preoccupanti, essendo stati riportati in quattro studi come assenti,15, 23 circa 13% 22 o non diversi dal placebo.21 I restanti otto studi non hanno fornito commenti, suggerendo che gli effetti avversi della terapia con CoQ10 non erano significativi. La bassa incidenza di effetti collaterali si accorda con gli studi pubblicati sulla terapia CoQ10 per l’insufficienza cardiaca in cui gli effetti collaterali riportati sono stati minimi. In uno studio su 3500 pazienti trattati con CoQ10 fino a sette anni, gli effetti avversi sono stati minori e si sono verificati solo nello 0,8%.
Limitazioni dello studio
Differenze nei criteri di esclusione, età, durata della terapia e uso della terapia concomitante
Negli studi inclusi nella meta-analisi, vi sono state differenze tra le popolazioni di pazienti rispetto all’età, alla malattia di base e alle comorbidità. La maggior parte delle popolazioni di pazienti è stata descritta come ipertesa o ipertensione essenziale, una di esse aveva ipertensione sistolica isolata, 22 un’altra ipertensione borderline16 e un’altra ipertensione e malattia coronarica.21 Gli studi più recenti hanno applicato ai loro processi di selezione criteri di esclusione più rigorosi di quelli iniziali. Le variazioni nell’età dei partecipanti ai diversi studi (intervallo di medie di 48-68 anni) potrebbero in teoria influenzare l’interpretazione dei risultati. Anche l ‘ uso di altre terapie antipertensive è risultato variabile: nessuna terapia preesistente in cinque studi, la terapia è cessata in quattro studi e la terapia è proseguita in tre studi.
Differenze nella durata della terapia sono state notate anche nei dati dello studio in aperto, con lo studio di Langsjoen del 199419 che durava 13 mesi in contrasto con la media di 2-4 mesi per gli altri studi in aperto.4, 13, 14, 15, 16, 17, 18 Tuttavia, abbiamo ritenuto clinicamente appropriato per combinare questi risultati statisticamente, come l’entità dell’effetto è stata paragonabile tra gli studi (non significativa eterogeneità complessiva differenza media ponderata per la pressione arteriosa sistolica o diastolica è stata osservata in tutto il meta-analisi, con tutti eterogeneità χ2 calcoli risultanti in P-valori ben superiori a 0,05) e la ponderazione dei grandi Langsjoen studio non alterare i risultati. Nonostante queste differenze nella composizione tra le varie popolazioni in studio e nella durata della terapia, l’effetto ipotensivo è stato sorprendentemente uniforme, suggerendo un’azione ipotensiva coerente e prevedibile.
Nessuna valutazione degli eventi cardiaci associati maggiori
Questi studi non hanno incluso la valutazione degli eventi cardiaci associati maggiori come morte, infarto e ictus, ed erano per lo più sottodimensionati per rilevare questi importanti punti finali. Tuttavia, per la terapia antipertensiva in generale, l’entità della riduzione del rischio cardiovascolare è parallela all’entità dell’abbassamento della pressione sanguigna.27 Pertanto, è ragionevole dedurre che l’abbassamento della pressione arteriosa osservato da CoQ10 negli studi inclusi in questa meta-analisi dovrebbe portare a riduzioni significative degli eventi cardiovascolari maggiori se applicato in una popolazione di pazienti rilevante, supponendo che questo effetto di abbassamento della pressione arteriosa possa essere sostenuto per periodi prolungati con un profilo di sicurezza non avverso.
Studi più vecchi non all’altezza degli standard moderni
Molti degli studi sono stati eseguiti molto tempo fa (uno 30 anni fa) e alcuni, in particolare gli studi in aperto, non sono conformi agli standard dei moderni studi clinici. Chiaramente negli studi in aperto, l’osservatore (della pressione sanguigna) non sarebbe accecato al trattamento ricevuto, quindi potrebbe verificarsi un pregiudizio. All’interno di alcuni di questi studi precedenti,4, 13, 14, 15 ci sono variazioni nella durata della terapia e nel dosaggio utilizzato (Tabella 2). Due dei primi studi hanno coinvolto meno di 10 pazienti.4, 13 In molti studi, l’incidenza degli effetti collaterali non è stata data in modo specifico, sebbene sia chiaro che gli effetti collaterali non erano preoccupanti.
Negli studi osservazionali incontrollati, esiste la reale possibilità di “regressione verso la media”, in particolare quando i pazienti vengono inseriti in uno studio basato su livelli superiori a un certo valore di taglio per la pressione sanguigna. Pertanto, per questo motivo, è necessario esercitare una notevole cautela nell’interpretazione di prove di questo tipo.
Bias di pubblicazione
Questa meta-analisi soffre potenzialmente dello svantaggio di tutte le meta-analisi, quello del bias di pubblicazione che favorisce la segnalazione di studi positivi e la non segnalazione di quelli negativi (o neutri). Tuttavia, questa meta-analisi è conforme alla raccomandazione riguardante un’attenta ricerca della letteratura per garantire la minimizzazione del bias di pubblicazione.8, 9 Riteniamo che questi risultati siano il miglior riassunto possibile di tutte le informazioni attualmente disponibili riguardanti l’effetto del CoQ10 sulla pressione sanguigna.
Meccanismo d’azione
Un aumento dello stress ossidativo è ben documentato negli stati ipertensivi.28 Nei vasi sanguigni, lo stress ossidativo provoca un aumento della produzione del radicale superossido (O2•−) che a sua volta reagisce rapidamente con l’ossido nitrico endoteliale (NO) per formare il perossinitrito, riducendo così l’ASSENZA di disponibilità.29 Questa riduzione compromette la capacità dell’endotelio di indurre un rilassamento NON mediato della muscolatura liscia sottostante con conseguente vasocostrizione e aumento della pressione sanguigna. Il coenzima Q10 è un potente antiossidante solubile in lipidi che rompe la catena con la capacità di contrastare questa vasocostrizione e quindi abbassare la pressione sanguigna.
L’azione primaria di CoQ10 nell’ipertensione clinica è la vasodilatazione, attraverso un effetto diretto sull’endotelio e sulla muscolatura liscia vascolare.15, 17 Nei pazienti con diabete o dislipidemia, abbiamo dimostrato che CoQ10 migliora la funzione endoteliale e abbassa la pressione sanguigna.30 Ricercatori di pazienti ipertesi trattati con CoQ10 hanno osservato una diminuzione della resistenza periferica che accompagnava una riduzione della pressione sanguigna e una gittata cardiaca immodificata.15, 17 Va notato tuttavia che negli animali normali o nell’uomo, il CoQ10 non ha alcun effetto vasodilatatore o ipotensivo diretto. Ciò conferma che l’effetto ipotensivo di CoQ10 è specifico per lo stato di maggiore stress ossidativo che si verifica nei pazienti ipertesi.
CoQ10 ha anche dimostrato di indirizzare l’espressione di più geni, in particolare quelli coinvolti nella segnalazione cellulare e nel metabolismo intermedio.31 CoQ10 svolge un ruolo nella dissipazione di energia dalle proteine di disaccoppiamento.32 Pertanto la regolazione genica e il controllo del flusso metabolico possono spiegare molte delle azioni cardiovascolari e di altro tipo del CoQ10.
Implicazioni cliniche
Il coenzima Q10 ha il potenziale nei pazienti ipertesi di abbassare la pressione arteriosa sistolica fino a 17 mm Hg e la pressione diastolica fino a 10 mm Hg senza effetti collaterali significativi. CoQ10 appare efficace come agente ipotensivo da solo o in combinazione con farmaci antipertensivi convenzionali. Crediamo che ora ci sia un caso convincente per condurre uno studio prospettico randomizzato di alta qualità di CoQ10 al fine di convalidare i risultati di questa meta-analisi. Nell’era attuale, non sarebbe etico condurre uno studio controllato con placebo in pazienti ipertesi. Lo studio ideale sarebbe quello di confrontare CoQ10 con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o diuretico come nello studio ANBP2 per dimostrare la non inferiorità di CoQ10. Due tipi di prove sarebbero utili. Il tipo più convenzionale sarebbe uno con il punto finale primario di morte e grandi eventi cardiaci come l’ictus. Tale sperimentazione dovrebbe includere diverse migliaia di pazienti per un’adeguata potenza statistica. Il secondo tipo di studio sarebbe uno con punti finali come l’adeguatezza del controllo della pressione arteriosa, il miglioramento della funzione cardiaca, il miglioramento della tolleranza all’esercizio e della qualità della vita, nonché la prevalenza di effetti avversi. Tale prova potrebbe includere solo diverse centinaia di pazienti.
Fino a quando non saranno disponibili i risultati di tali studi, sembrerebbe accettabile aggiungere CoQ10 alla terapia antipertensiva convenzionale, in particolare nei pazienti che manifestano effetti collaterali intollerabili della terapia antipertensiva convenzionale. CoQ10 può anche avere un ruolo terapeutico particolare in pazienti ipertesi con livelli costantemente aumentati di stress ossidativo come nel diabete o insufficienza renale.
