Collaterali coronarici

Sono stati identificati importanti fattori di rischio per le malattie cardiovascolari (CVD), ma non riescono a spiegare perché alcuni pazienti con aterosclerosi diventano sintomatici e hanno una malattia sintomatica ricorrente, e altri no. Oltre all’estensione dell’aterosclerosi coronarica (tra gli altri fattori), la sensibilità degli organi agli episodi di ischemia è probabilmente importante. Un organo può essere meno sensibile agli episodi di ischemia se fornito con sufficiente flusso sanguigno da vasi collaterali ben sviluppati. Sfortunatamente, alcuni organi o anche alcuni individui non sembrano avere vasi collaterali ben sviluppati, se sviluppati affatto. Allo stato attuale, non è chiaro il motivo per cui ci sono differenze tra gli individui nella loro capacità di sviluppare una circolazione collaterale sufficiente. Il potenziale degli individui di sviluppare la circolazione collaterale coronarica è stato finora in gran parte trascurato, ma può svolgere un ruolo importante nel determinare la vulnerabilità miocardica.

Nel presente articolo, proponiamo perché i collaterali coronarici sono importanti e perché questo potenziale individuale di sviluppare collaterali dovrebbe essere considerato un ulteriore indicatore di vulnerabilità cardiaca. Inoltre, esaminiamo i determinanti che svolgono un ruolo nell’apporto di sangue coronarico collaterale.

Circolazione collaterale coronarica: Conoscenze attuali

I collaterali coronarici, o “bypass naturali”, sono connessioni anastomotiche senza un letto capillare intermedio tra porzioni della stessa arteria coronaria e tra diverse arterie coronarie (Figura 1).1 La circolazione collaterale offre potenzialmente un’importante fonte alternativa di afflusso di sangue quando la nave originale non fornisce sangue sufficiente.2 L’allargamento tempestivo dei collaterali può anche evitare l’infarto miocardico transmurale (MI) e la morte nei pazienti sintomatici.3 Già nel 1956, Baroldi et al4 dimostrarono la presenza alla nascita di collaterali per lo più a forma di cavatappi nei normali cuori umani, con un diametro del lume da 20 a 350 µm e lunghezze che andavano da 1 o 2 cm a 4 o 5 cm. Nei cuori con risultati tipici di malattia coronarica all’autopsia, il numero di collaterali coronarici è stato aumentato, in particolare nei casi con una storia di ostruzione coronarica lentamente evoluta.4 aree avascolari sono state trovate in infarti miocardici acuti. Baroldi et al4 hanno suggerito che la circolazione collaterale coronarica funzionale deriva dall’evoluzione ipertrofica dei vasi, presente nei cuori normali. Infatti, nel 1964, Fulton et al5 hanno dimostrato che più lunga è la storia dell’angina, maggiore è il numero di collaterali coronarici di grosso calibro all’esame postmortem. Quando le misurazioni del diametro del lume sono state tradotte in capacità di flusso sanguigno, l’importanza funzionale di alcuni canali di grandi dimensioni è stata schiacciante rispetto a un gran numero di piccoli canali. Da allora, molte ricerche sono state condotte con l’obiettivo di comprendere i meccanismi della crescita dei vasi collaterali: vasculogenesi, angiogenesi e arteriogenesi.6-12la vasculogenesi si riferisce agli eventi iniziali nella crescita vascolare, in cui i precursori delle cellule endoteliali (angioblasti) migrano in posizioni discrete, si differenziano in situ e si assemblano in corde endoteliali solide, formando successivamente un plesso con tubi endocardici.10 Il termine angiogenesi è stato precedentemente utilizzato per descrivere la formazione di nuovi capillari germogliando da preesistenti venule postcapillari.9 Attualmente, l’angiogenesi è considerata la successiva crescita, espansione e rimodellamento di questi vasi primitivi in una complessa rete vascolare matura.10 Infine, l’arteriogenesi si riferisce alla trasformazione di arteriole preesistenti (collaterali) in arterie collaterali funzionali (muscolari), in quanto viene aggiunto uno spesso strato muscolare, concomitante all’acquisizione di proprietà viscoelastiche e vasomotorie.10

Fattori di rischio, fattori scatenanti e vulnerabilità miocardica

Fattori di rischio di CVD

Si sa molto sulla patogenesi dell’aterosclerosi13 e sui fattori di rischio per l’inizio e la progressione del disturbo.14 Fattori fortemente associati alla CVD, includono (tra gli altri) età, sesso maschile, fumo, colesterolo sierico elevato, metabolismo dei carboidrati disturbato e pressione sanguigna elevata.15 Questa conoscenza è, tuttavia, insufficiente per prevedere adeguatamente l’inizio e la progressione della CVD e l’insorgenza di (nuovi) sintomi ischemici. La prevenzione secondaria mira alla rilevazione e al trattamento di questi fattori di rischio, al fine di rallentare la progressione del processo aterosclerotico e prevenire ulteriori morbilità e mortalità.16 Tuttavia la maggior parte dei pazienti con CVD sintomatico ha livelli simili di fattori di rischio tradizionali e tutti hanno aterosclerosi in misura maggiore o minore.17

Probabilmente, a parte l’estensione dell’aterosclerosi coronarica, la sensibilità degli organi agli episodi di ischemia è importante. Pertanto, anche altri fattori possono svolgere un ruolo: in particolare, la presenza di una circolazione collaterale. Un organo può essere meno sensibile agli episodi di ischemia se viene fornito con sufficiente flusso sanguigno da vasi collaterali ben sviluppati. I collaterali coronarici possono quindi proteggere il cuore e prevenire eventi cardiaci ischemici.

Fattori scatenanti

Nel 1986, Oliver18 aveva introdotto uno schema che riassume i determinanti più importanti per l’insorgenza di eventi cardiovascolari in presenza di aterosclerosi: aterosclerosi coronarica, fattori scatenanti e vulnerabilità miocardica (Figura 2).18 La presenza di aterosclerosi o di un miocardio vulnerabile di per sé non deve provocare il verificarsi di eventi sintomatici. A questo punto, i fattori scatenanti possono svolgere un ruolo importante. I fattori scatenanti sono fattori che promuovono una rapida occlusione dei vasi arteriosi già compromessi dall’aterosclerosi, “innescando” così improvvise riduzioni del flusso coronarico e dell’ischemia.18 Anche se particolarmente chiaro per la malattia coronarica, questo è probabile che si applichi al verificarsi di eventi ischemici anche in altri letti vascolari, come il cervello. Il concetto di fattori scatenanti è di vitale importanza nella comprensione della fase finale della CVD aterosclerotica, quando passa da asintomatica a sintomatica-una fase in cui la trombosi è centrale.14 Rottura della placca con trombosi sovrapposta è la causa principale delle sindromi coronariche acute, tra cui angina instabile, infarto miocardico e morte cardiaca improvvisa.19 Molti fattori meccanici e biologici sono coinvolti nel determinare la stabilità della placca e nel processo che porta alla rottura della placca, tra cui (tra gli altri) l’architettura della placca (spessore del cappuccio fibroso, posizione del nucleo lipidico), le forze meccaniche (sforzo di taglio, deformazione ripetitiva), la biologia della matrice extracellulare (sintesi e degradazione) e l’infiammazione.20 Recentemente, Moons et al19 hanno dimostrato che il fattore tissutale, un potente iniziatore della cascata di coagulazione, può svolgere un ruolo chiave nel determinare la trombogenicità della placca.

Oltre ai fattori trombogenici, altri candidati possono agire come fattori scatenanti, sebbene possano eventualmente influenzare anche la trombogenesi, come l’attività del sistema nervoso simpatico, gli ormoni vasoattivi, il fumo e lo stress psicosociale.14,21

Vulnerabilità miocardica

Altrettanto importante è il concetto di sensibilità miocardica agli episodi di ischemia dovuti alla riduzione del flusso coronarico. L’episodio ischemico deve superare uno specifico valore di soglia in durata o gravità, al fine di produrre eventi clinici come infarto miocardico improvviso o addirittura morte cardiaca improvvisa. Questo valore di soglia dipende dalla sensibilità del miocardio all’ischemia, che è determinata (tra gli altri fattori) dal suo livello di protezione—ad esempio, dalla presenza di una circolazione collaterale.

Allo stato attuale, ci sono pochi metodi per misurare semplicemente la sensibilità del miocardio all’ischemia a causa di un’improvvisa riduzione parziale o completa dell’afflusso di sangue.18,17 Fattori importanti che hanno dimostrato di influenzare negativamente la vulnerabilità miocardica includono ipertrofia ventricolare sinistra (LVH), insufficienza cardiaca diastolica e infarto miocardico precedente. Queste condizioni sono spesso presenti negli individui più anziani.14,22 La presenza di LVH predispone all’ischemia attraverso diversi meccanismi.23 C’è una crescita coronarica inadeguata rispetto alla massa muscolare, con conseguente diminuzione della densità capillare. L’aumento dello spessore della parete aumenta la distanza epicardico-endocardica, con conseguente maggiore perdita transmurale della pressione di perfusione subendocardica e pressione di perfusione subendocardica inferiore. Il rimodellamento coronarico si verifica con aumento dello spessore mediale e fibrosi perivascolare. Ciò si traduce in un alterato tono vascolare a riposo coronarico e una limitata capacità di aumentare la perfusione miocardica e il flusso coronarico, e un aumento della domanda di ossigeno in risposta allo stress. Viene creato un circolo vizioso, in cui LVH predispone all’ischemia, l’ischemia provoca una compromissione esagerata del rilassamento nel cuore con LVH, e questo a sua volta peggiora la gravità dell’ischemia subendocardica.23

Altri fattori che influenzano la vulnerabilità miocardica includono il fumo, insufficienza renale cronica, diabete mellito, ipertensione sistemica, cardiomiopatia restrittiva (più spesso amiloidosi), stenosi della valvola aortica e cardiomiopatia ipertrofica.22

Determinanti della circolazione collaterale coronarica

Ischemia miocardica

Si presume che l’ischemia miocardica ricorrente e grave stimoli lo sviluppo della circolazione collaterale coronarica.2 Takeshita et al24 ha suggerito che i collaterali coronarici si sviluppano in risposta all’ischemia miocardica intermittente e che questi collaterali sono conservati anche se sono chiusi a riposo, al fine di offrire immediatamente una funzione sull’occlusione coronarica acuta, dopo il reclutamento. Infatti, Herlitz et al25 hanno mostrato che i pazienti con angina pectoris cronica (AP) prima di un’infarto miocardico acuto avevano infarti più piccoli rispetto ai pazienti con AP di breve durata prima di un’infarto miocardico acuto. Avevano, tuttavia, un più alto tasso di mortalità a 1 anno e un più alto rischio di reinfarto. Questo probabilmente riflette una malattia coronarica più estesa (CAD) in questi pazienti, con un rischio più elevato di morte. Inoltre, il fatto che i pazienti con AP cronica avessero infarti più piccoli potrebbe lasciarli con un’area più ampia a rischio, e quindi sarebbero più propensi a sviluppare una reinfarto.25 L’ischemia miocardica, di per sé, può essere uno stimolo sufficiente per indurre lo sviluppo collaterale coronarico, possibilmente attraverso segnali biochimici, incluso il rilascio di fattori di crescita angiogenici.2 L’esposizione a bassi livelli di ossigeno, sia in vitro che in vivo, induce l’accumulo di mRNA del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF).10 Molti altri geni direttamente o indirettamente coinvolti nell’angiogenesi sono anche sovraregolati in risposta all’ipossia—tra gli altri, i recettori VEGF e il fattore di crescita trasformante (TGF)-β. Un complesso trascrizionale, composto da fattori inducibili dall’ipossia, serve ad aumentare l’espressione di molti dei geni coinvolti nell’angiogenesi e nella sopravvivenza cellulare.10 Tuttavia, la crescita delle arterie collaterali attraverso l’arteriogenesi non dipende dall’ischemia.8,11 Arterie collaterali si sviluppano nel tessuto non ipossico. Mentre l’angiogenesi è indotta dall’ipossia, l’arteriogenesi è indotta da un aumento dello stress da taglio. Anche le chemochine e i fattori di crescita coinvolti in entrambi i processi differiscono. I fattori che inducono l’angiogenesi (tra gli altri, TGF-α, VEGF e fattore di crescita dei fibroblasti di base ) inducono la proliferazione delle cellule endoteliali, mentre i fattori che stimolano l’arteriogenesi (tra gli altri, TGF-β, fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi e b-FGF) inducono anche la proliferazione delle cellule muscolari lisce.11

Gradiente di pressione e sollecitazioni di taglio

Il processo di arteriogenesi è mediato meccanicamente attraverso un aumento delle sollecitazioni di taglio.11 Ad esempio, nel caso di una stenosi emodinamicamente rilevante di un’arteria di alimentazione principale, viene creato un gradiente di pressione e vengono reclutate le arterie collaterali. A causa della diminuzione della pressione arteriosa distale alla stenosi, il flusso sanguigno viene ridistribuito attraverso le arteriole preesistenti che ora collegano un’alta pressione con un’area a bassa pressione.2,11 Ciò si traduce in un aumento della velocità del flusso e quindi in un aumento dello stress da taglio nelle arterie collaterali preesistenti, che porta ad una marcata attivazione dell’endotelio, alla sovraregolazione delle molecole di adesione cellulare e ad una maggiore aderenza dei monociti, che si trasformano in macrofagi. Successivamente, si verificano diversi cambiamenti morfologici e rimodellamento vascolare.11,10

Fattori di crescita

Diversi fattori di crescita e chemochine sono coinvolti nell’angiogenesi e nell’arteriogenesi.11,10 Questi includono VEGF, TGF-α e fattore di crescita acido dei fibroblasti (a-FGF) nell’angiogenesi; e GM-CSF, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) e TGF-β nell’arteriogenesi. Alcuni fattori di crescita svolgono un ruolo in entrambi i processi: ad esempio, b-FGF e PDGF (fattore di crescita derivato dalle piastrine).11,10 Nel tessuto ischemico è stata dimostrata una maggiore espressione di diversi fattori angiogenici e dei loro recettori.10 Al contrario, alterata circolazione collaterale nel diabete, iperlipidemia, e l’invecchiamento è stato associato con ridotta espressione di fattori angiogenici.Diversi studi hanno riportato un aumento dei livelli di fattori angiogenici circolanti in pazienti con cardiopatia ischemica, ictus o ischemia degli arti, probabilmente in risposta a ischemia tissutale e lesioni.12 Infine, Sasayama et al2 hanno osservato che i mastociti sono associati alla neovascolarizzazione aumentando la migrazione delle cellule endoteliali come il primo evento nella formazione di un germoglio capillare. Hanno persino proposto di trattare la cardiopatia ischemica con farmaci (eparina) per promuovere lo sviluppo della circolazione collaterale coronarica. Da allora, questo concetto di angiogenesi terapeutica e arteriogenesi ha attirato molta attenzione.11 Risultati interessanti sono stati recentemente pubblicati sull’angiogenesi terapeutica nella malattia delle arterie periferiche migliorando lo sviluppo collaterale attraverso la somministrazione di fattori di crescita angiogenici.27,28 Nella cardiopatia ischemica, i primi studi, utilizzando proteine ricombinanti o geni che codificano per i fattori di crescita vascolare, hanno mostrato risultati incoraggianti con miglioramento clinico e hanno suggerito un leggero miglioramento della perfusione miocardica nell’area trattata. Tuttavia, gli studi successivi non sono riusciti a dimostrare un effetto del trattamento.11,12

Circolazione collaterale e prognosi

I collaterali coronarici possono aiutare a proteggere il miocardio nei pazienti con CAD. Limitano l’ischemia miocardica durante l’occlusione coronarica nei pazienti.29 Fukai et al30 hanno scoperto che i collaterali coronarici ben sviluppati possono ridurre al minimo l’area dell’infarto e prevedere la presenza di miocardio vitale in pazienti con una storia di infarto miocardico anteroseptale. Sabia et al31 hanno dimostrato che il miocardio può rimanere vitale per un periodo prolungato in pazienti con infarto miocardico acuto recente e un’arteria coronaria occlusa correlata all’infarto in presenza di collaterali. La vitalità miocardica sembrava essere associata alla presenza di flusso sanguigno collaterale coronarico all’interno del letto infartuale. In caso di infarto miocardico acuto, la presenza di collaterali coronarici può estendere il periodo di tempo disponibile fino alla riperfusione coronarica di successo.32,33

La circolazione collaterale può essere visualizzata sull’angiografia coronarica.Il grado di riempimento collaterale dell ‘angiografia è stato correlato all’ AP e all ‘ estensione della precedente IM nei pazienti con CAD.29,30 Allo stesso modo, il grado di riempimento collaterale potrebbe prevedere la presenza di miocardio vitale residuo in pazienti con un vecchio infarto miocardico.30 Tuttavia, gli studi in cui l’estensione e la funzione collaterali sono studiati come determinanti prognostici dell’esito vascolare sono difficilmente disponibili. Solo di recente, Antoniucci et al35 hanno pubblicato uno studio sul significato dell’evidenza angiografica di preintervento della circolazione collaterale coronarica in pazienti con infarto miocardico acuto sottoposti a angioplastica primaria o stenting entro 6 ore dall’insorgenza dei sintomi. A 6 mesi, il tasso di mortalità era più basso nei pazienti con circolazione collaterale coronarica rispetto ai pazienti senza collaterali, senza chiari effetti sugli esiti clinici.tuttavia, questo studio considera solo la presenza di collaterali coronarici in pazienti con infarto miocardico acuto. Inoltre, la durata del follow-up è stata piuttosto breve. Chiaramente, sono necessari studi end-point cardiovascolari con follow-up a lungo termine, in cui l’estensione e la funzione collaterali sono studiate come determinanti prognostici dell’esito vascolare in pazienti con aterosclerosi significativa.

Postuliamo che il potenziale degli individui di sviluppare collaterali dovrebbe essere considerato un ulteriore indicatore di vulnerabilità cardiaca. È probabile che la capacità di sviluppare collaterali fornisca una risposta importante alla malattia occlusiva vascolare e determini in parte la gravità del danno tissutale ischemico.

Conclusione

Il potenziale degli individui di sviluppare la circolazione collaterale coronarica è spesso trascurato, ma è di potenziale grande importanza nella vulnerabilità miocardica. I collaterali coronarici ben sviluppati possono aiutare a proteggere il miocardio dall’infarto durante gli episodi di ischemia e possono estendere il numero limitato di preziose “ore d’oro” dall’inizio di un infarto miocardico acuto alla riperfusione coronarica di successo. Risultati promettenti sono stati recentemente pubblicati sulla terapia genica nella CVD promuovendo lo sviluppo collaterale attraverso la somministrazione di fattori di crescita angiogenici. Tuttavia, gli studi sul punto finale cardiovascolare con follow-up a lungo termine, in cui l’estensione e la funzione collaterali sono studiati come determinanti prognostici dell’esito vascolare, sono necessari per determinare la posizione dei collaterali nei meccanismi che portano a eventi ischemici in pazienti con aterosclerosi significativa. Ciò può indicare nuove opportunità per la prevenzione di ri-eventi in pazienti affetti da CAD o per la prevenzione di eventi in quelli con aterosclerosi coronarica avanzata.

Note a piè di pagina