Le scoperte che trascendono i confini sono tra le più grandi delizie della ricerca scientifica, ma tali salti sono spesso trascurati perché superano il pensiero convenzionale. Prendiamo, ad esempio, una nuova scoperta per il trattamento della demenza che sfida la saggezza ricevuta combinando due aree di ricerca precedentemente non correlate: le onde cerebrali e le cellule immunitarie del cervello, chiamate microglia. È una scoperta importante, ma richiede ancora il buy-in e la comprensione dei ricercatori per raggiungere il suo vero potenziale. La storia delle onde cerebrali mostra perché.
Nel 1887, Richard Caton annunciò la sua scoperta delle onde cerebrali in una riunione scientifica. “Leggi il mio articolo sulle correnti elettriche del cervello”, ha scritto nel suo diario personale. “È stato ben accolto ma non compreso dalla maggior parte del pubblico.”Anche se le osservazioni di Caton sulle onde cerebrali erano corrette, il suo pensiero era troppo poco ortodosso per gli altri da prendere sul serio. Di fronte a una tale mancanza di interesse, abbandonò la sua ricerca e la scoperta fu dimenticata per decenni.
Flash forward a ottobre 2019. In una riunione di scienziati che ho aiutato a organizzare alla riunione annuale della Society for Neuroscience di Chicago, ho chiesto se qualcuno fosse a conoscenza di recenti ricerche da parte di neuroscienziati del Massachusetts Institute of Technology che avevano trovato un nuovo modo per curare la malattia di Alzheimer manipolando microglia e onde cerebrali. Nessuno ha risposto.
Ho capito: gli scienziati devono specializzarsi per avere successo. I biologi che studiano la microglia non tendono a leggere articoli sulle onde cerebrali, e i ricercatori delle onde cerebrali sono generalmente inconsapevoli della ricerca gliale. Uno studio che collega queste due discipline tradizionalmente separate potrebbe non riuscire a guadagnare trazione. Ma questo studio aveva bisogno di attenzione: Incredibile come può sembrare, i ricercatori hanno migliorato il cervello degli animali con Alzheimer semplicemente utilizzando luci a LED che lampeggiavano 40 volte al secondo. Anche il suono suonato a questa frequenza incantata, 40 hertz, ha avuto un effetto simile.
Oggi, le onde cerebrali sono una parte vitale della ricerca neuroscientifica e della diagnosi medica, anche se i medici non le hanno mai manipolate per trattare la malattia degenerativa prima d’ora. Questi campi elettromagnetici oscillanti sono prodotti dai neuroni nella corteccia cerebrale che sparano impulsi elettrici mentre elaborano le informazioni. Proprio come le persone che battono le mani in sincronia generano fragorosi applausi ritmici, l’attività combinata di migliaia di neuroni che sparano insieme produce onde cerebrali.
Queste onde sono disponibili in varie forme e in molte frequenze diverse. Le onde alfa, ad esempio, oscillano a frequenze da 8 a 12 hertz. Aumentano quando chiudiamo gli occhi e escludiamo la stimolazione esterna che eccita l’attività delle onde cerebrali a frequenza più elevata. Le onde gamma rapidamente oscillanti, che si riverberano a frequenze da 30 a 120 hertz, sono di particolare interesse nella ricerca sull’Alzheimer, perché il loro periodo di oscillazione è ben abbinato al centesimo di secondo intervallo di tempo della segnalazione sinaptica nei circuiti neurali. Le onde cerebrali sono importanti nell’elaborazione delle informazioni perché possono influenzare la cottura neuronale. I neuroni sparano un impulso elettrico quando la differenza di tensione tra l’interno e l’esterno del neurone raggiunge un certo punto di innesco. I picchi e le depressioni delle oscillazioni di tensione nelle onde cerebrali spingono il neurone più vicino al punto di innesco o più lontano da esso, aumentando o inibendo così la sua tendenza al fuoco. La tensione ritmica in aumento raggruppa anche i neuroni, facendoli sparare in sincronia mentre “cavalcano” su diverse frequenze delle onde cerebrali.
Lo sapevo già molto, quindi per capire meglio il nuovo lavoro e le sue origini, ho cercato Li-Huei Tsai, un neuroscienziato del MIT. Ha detto che l’idea di utilizzare una di queste frequenze per curare l’Alzheimer è venuta da una curiosa osservazione. “Avevamo notato nei nostri dati, e in quelli di altri gruppi, che la potenza del ritmo 40-hertz e la sincronia sono ridotte nei modelli murini della malattia di Alzheimer”, ha detto, così come nei pazienti con la malattia. Apparentemente, se hai l’Alzheimer, il tuo cervello non produce forti onde cerebrali in quella particolare frequenza. In 2016, la sua studentessa laureata Hannah Iaccarino ha ragionato che forse aumentare la potenza di queste onde gamma indebolite sarebbe utile nel trattamento di questa demenza grave e irreversibile.
Per aumentare la potenza delle onde gamma, il team si è rivolto alla stimolazione optogenetica, una nuova tecnica che consente ai ricercatori di controllare come e quando i singoli neuroni sparano brillando laser direttamente in essi, tramite cavi in fibra ottica impiantati nel cervello. Il team di Tsai ha stimolato i neuroni nella corteccia visiva dei topi con Alzheimer, facendoli sparare impulsi a 40 hertz. I risultati, pubblicati nel 2016 su Nature, hanno mostrato una marcata riduzione delle placche amiloidi, un segno distintivo della malattia.
Era una buona indicazione che queste onde cerebrali potevano aiutare, ma il team di Tsai sapeva che un approccio optogenetico non era un’opzione per gli esseri umani con la malattia, a causa di preoccupazioni etiche. Cominciarono a cercare altri modi per aumentare l’attività delle onde gamma del cervello. Il collega del MIT di Tsai, Emery Brown, le indicò un vecchio documento che mostrava che è possibile aumentare la potenza delle onde gamma nel cervello di un gatto semplicemente fissandolo su uno schermo illuminato da una luce stroboscopica che sfarfallava a determinate frequenze, che includeva 40 hertz. “Hannah e i nostri collaboratori hanno costruito un sistema per provare quella stimolazione sensoriale nei topi, e ha funzionato”, mi ha detto Tsai. Il pensiero è che le luci lampeggianti frustano le onde gamma perché l’input sensoriale ritmico imposta i circuiti neurali “a dondolo” a questa frequenza, come quando le persone scuotono un’auto bloccata da un solco spingendo insieme a ritmo.
Infatti, le luci stroboscopiche hanno avuto un effetto aggiuntivo sui topi: hanno anche eliminato le placche amiloidi. Ma non era chiaro esattamente come la stimolazione optogenetica o la terapia della luce lampeggiante potessero farlo.
Seguendo un indizio dallo stesso Alois Alzheimer, i ricercatori hanno rapidamente spostato la loro attenzione dai neuroni alla microglia. Nella prima descrizione di Alzheimer del tessuto cerebrale prelevato da pazienti con “demenza presenile”, che ha esaminato al microscopio vicino alla fine del 20 ° secolo, ha notato che i depositi di placche amiloidi erano circondati da queste cellule immunitarie. Ricerche successive hanno confermato che la microglia inghiottire le placche pockmarking cervelli di questi pazienti.
Tsai e colleghi hanno deciso di controllare queste cellule immunitarie negli animali le cui onde cerebrali avevano potenziato. Hanno osservato che la microglia in tutti gli animali trattati si era ingrandita di dimensioni e più di loro stavano digerendo placche amiloidi.
In che modo queste cellule sapevano di farlo? A differenza delle cellule immunitarie nel flusso sanguigno, che non sono a conoscenza delle trasmissioni neuronali, la microglia del cervello è sintonizzata sui ritmi dell’attività elettrica nel cervello. Mentre le cellule immunitarie nel sangue e la microglia nel cervello hanno entrambi sensori cellulari per rilevare malattie e lesioni, la microglia può anche rilevare i neuroni che sparano impulsi elettrici. Questo perché hanno gli stessi recettori neurotrasmettitori che i neuroni usano per trasmettere segnali attraverso le sinapsi. Ciò dà a microglia la capacità di” ascoltare ” le informazioni che fluiscono attraverso le reti neurali e, quando tali trasmissioni sono disturbate, di agire per riparare i circuiti. Pertanto, le onde cerebrali giuste possono guidare la microglia a consumare i depositi di proteine tossiche.
“Trovo che questa intersezione sia uno dei risultati più eccitanti e intriganti del nostro lavoro”, mi ha detto Tsai. Il suo team ha riferito l’anno scorso in Neuron che prolungare la luce stroboscopica a LED lampeggiante per tre o sei settimane non solo ha eliminato le placche tossiche nel cervello dei topi, ma ha anche impedito ai neuroni di morire e persino preservato le sinapsi, che la demenza può distruggere.
Il team voleva sapere se altri tipi di input sensoriali ritmici potrebbero anche scuotere i circuiti neurali come una macchina bloccata, producendo onde gamma che hanno provocato un minor numero di placche amiloidi. In uno studio esteso in Cell, hanno riferito che proprio come vedere lampi a 40 hertz ha provocato meno placche nella corteccia visiva, la stimolazione del suono a 40 hertz ha ridotto la proteina amiloide nella corteccia uditiva. Altre regioni sono state colpite allo stesso modo, incluso l’ippocampo — cruciale per l’apprendimento e la memoria — e i topi trattati hanno eseguito meglio i test di memoria. Esponendo i topi di entrambi gli stimoli, uno spettacolo di luci sincronizzate con un suono pulsante, ha avuto un effetto ancora più potente, ridurre le placche amiloidi in regioni in tutta la corteccia cerebrale, tra cui la corteccia prefrontale e regione, che svolge di livello superiore, le funzioni esecutive che sono alterata nella malattia di Alzheimer.
mi ha stupito, quindi, solo per assicurarsi che non mi era eccessivamente eccitato circa la possibilità di usare le luci lampeggianti e suoni di trattare gli esseri umani, ho parlato di Hiroaki Wake, un neuroscienziato presso l’Università di Kobe, in Giappone, che non era coinvolto con il lavoro. “Sarebbe fantastico!”ha detto. “Il trattamento può anche essere efficace per una serie di disturbi neurodegenerativi come il morbo di Parkinson e la SLA”, dove anche la microglia gioca un ruolo. Osserva, tuttavia, che mentre il legame tra microglia e oscillazioni cerebrali è ben fondato, il meccanismo biologico con cui la stimolazione a 40 hertz spinge la microglia a rimuovere le placche e salvare i neuroni dalla distruzione rimane sconosciuto.
Tsai ha detto che il mistero potrebbe essere risolto presto. Un team di ricercatori del Georgia Institute of Technology, tra cui la veterana di Tsai lab Annabelle Singer, ha presentato una possibilità in un documento di febbraio. Hanno riferito che nei topi normali, la stimolazione gamma con luci a LED induceva rapidamente la microglia a generare citochine, proteine che i neuroni (e le cellule immunitarie in generale) usano per segnalarsi l’un l’altro. Sono uno dei principali regolatori della neuroinfiammazione in risposta a lesioni cerebrali e malattie, e la microglia li ha rilasciati sorprendentemente rapidamente, in soli 15-60 minuti dalla stimolazione. ” Questi effetti sono più veloci di quanto si veda con molti farmaci che mirano alla segnalazione immunitaria o all’infiammazione”, ha detto Singer.
Le citochine si presentano in molte forme e lo studio ha scoperto che ottenere la microglia per produrre diversi tipi richiedeva frequenze specifiche. ” La stimolazione neurale non si limita a attivare la segnalazione immunitaria”, ha detto Singer. Ci è voluto un ritmo particolare per produrre queste particolari proteine. “Diversi tipi di stimolazione potrebbero essere utilizzati per sintonizzare la segnalazione immunitaria come desiderato.”
Ciò significa che i medici potrebbero potenzialmente trattare diverse malattie semplicemente variando i ritmi di luce e suono che usano. I diversi stimoli farebbero oscillare i neuroni nella produzione di frequenze delle onde cerebrali appropriate, causando la vicina microglia a rilasciare specifici tipi di citochine, che dicono alla microglia in generale come andare a lavorare riparando il cervello.
Naturalmente, potrebbe essere ancora un po ‘ prima che tali trattamenti siano disponibili per i pazienti. E anche allora, ci possono essere effetti collaterali. ” La stimolazione sensoriale ritmica probabilmente colpisce molti tipi di cellule nel tessuto cerebrale”, ha detto Tsai. “Come ognuno di loro percepisce e risponde alle oscillazioni gamma è sconosciuto.”Wake ha anche sottolineato che la stimolazione ritmica potrebbe fare più male che bene, perché tali stimoli potrebbero indurre convulsioni, comuni in molti disturbi psichiatrici e neurodegenerativi.
Ancora, i potenziali benefici sono grandi. Il team di Tsai ha appena iniziato a valutare il loro metodo di luce stroboscopica sui pazienti, e saranno sicuramente raggiunti da altri mentre più ricercatori apprendono di questo promettente lavoro. (La maggior parte degli esperti con cui ho parlato non erano a conoscenza di questa ricerca fino a quando non ho chiesto.)
Proprio come nuove specie spuntano ai confini tra gli ecosistemi, nuova scienza può fiorire all’interfaccia tra le discipline. Ci vuole un occhio acuto per individuarlo, ma come ha scoperto Richard Caton, può anche richiedere un po ‘ di persuasione per convincere gli altri.