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Nella distrofia muscolare di Duchenne (DMD), al muscolo manca una proteina strutturale chiave chiamata distrofina, che lo rende più suscettibile alle lesioni. Alla fine il corpo non può tenere il passo con la riparazione e la rigenerazione, che porta alla perdita muscolare (spreco) e debolezza. Gli scienziati stanno quindi lavorando duramente allo sviluppo di terapie complementari che potrebbero sostituire la distrofina, proteggere il muscolo dalle lesioni e/o promuovere la riparazione e la ricrescita muscolare. I medici sperano che un giorno queste potenziali terapie possano essere utilizzate in combinazione per il massimo beneficio.
Molti esempi di queste potenziali terapie sono già avanzati in studi clinici in cui vengono valutati per i benefici nelle persone con DMD. Vedere il nostro Clinical Trial Finder per un elenco di studi clinici attualmente in corso per DMD.
MDA ha anche creato una rete di ricerca clinica DMD dedicata che mira a far progredire gli studi clinici sull’uomo in questa malattia.
Inserimento di nuovi geni distrofini
Terapia genica mirata, si riferisce a un trattamento che altera l’attività genetica utilizzando una varietà di agenti terapeutici, come farmaci per saltare l’esone o molecole di silenziamento genico. La terapia di sostituzione genica fornisce un gene sano direttamente al tessuto del paziente, sostituendo il gene difettoso. Entrambi i metodi terapeutici sono ampiamente usati per trattare pazienti in più aree di malattia.
Per la terapia genica in DMD, un obiettivo primario è quello di fornire una copia sostitutiva del gene distrofina. Gli scienziati sperano che con l’introduzione di un gene distrofina funzionale, la terapia genica può offrire un beneficio più permanente rispetto ad altre terapie, ma i ricercatori sono pronti a cautela che la terapia genica per DMD è improbabile che fermare completamente o invertire la malattia.
Per realizzare il trasferimento genico in DMD, alcuni ricercatori mirano a utilizzare l’azione dei virus. Un virus funziona inserendo il proprio materiale genetico in un ospite. Gli scienziati hanno inserito una versione più piccola del gene distrofina nel virus in modo che il virus consegnerà il gene distrofina nelle cellule muscolari per la produzione di proteine distrofina. Per raggiungere questo obiettivo senza rendere il paziente malato, gli scienziati stanno utilizzando virus che non causano malattie negli esseri umani.
La ricerca sullo sviluppo della terapia genica per la DMD è solida, ma rimangono alcune sfide. Le principali difficoltà che i ricercatori stanno lavorando per superare includono trattare con le grandi dimensioni del gene distrofina, fornire una quantità sufficiente dei nuovi geni al muscolo (evitando altri tessuti), ed evitando una risposta immunitaria indesiderata alle proteine prodotte dai nuovi geni.
La grande dimensione del gene della distrofina rappresenta una sfida perché la terapia genica si basa su virus ingegnerizzati e c’è un limite alla dimensione del carico che questi virus possono trasportare. Per affrontare questo problema, gli scienziati supportati da MDA hanno creato versioni più piccole, ma ancora funzionali, di distrofina da utilizzare nella terapia genica. La mini distrofina (rAAV2. 5-CMV-minidistrofina) è un gene della distrofina miniaturizzato e funzionante che è stato testato nei ragazzi con DMD. Alla fine dei test clinici, gli scienziati hanno determinato che il trattamento era sicuro, ma sfortunatamente alcuni dei ragazzi hanno sperimentato una risposta immunitaria indesiderata alla proteina distrofina. Questa risposta immunitaria ha impedito che la proteina mini distrofina appena sintetizzata venisse utilizzata correttamente dalle cellule muscolari e quindi limitato l’efficacia di questo approccio.
Diversi gruppi di ricerca stanno ora lavorando allo sviluppo di una versione ancora più piccola della distrofina, chiamata microdistrofina. La microdistrofina contiene la quantità minima di informazioni dal gene della distrofina necessaria per produrre una proteina funzionale. Attualmente, Serepta, Solid Biosciences e altri stanno lavorando verso farmaci che si basano su questo meccanismo per migliorare le condizioni cliniche dei pazienti.
Solid Biosciences sta lavorando a uno studio phase1 / 2 per la terapia sperimentale di trasferimento genico. Per ulteriori informazioni, leggi Solid Biosciences Annuncia i risultati preliminari dello studio di terapia genica DMD e questo annuncio IGNITE DMD.
Sarepta Therapeutics sta lavorando a uno studio di fase 1 in aperto per il trasferimento genico di microdistrofine in pazienti con DMD. Leggi Sarepta Riporta risultati preliminari positivi nello studio di terapia genica DMD per saperne di più.
Per indirizzare la consegna di geni specificamente ai muscoli (evitando altri tessuti), i ricercatori hanno introdotto un promotore muscolo-specifico che funziona come un interruttore di controllo per il nuovo gene distrofina. I promotori Muscolo-specifici promuovono selettivamente l’attivazione del gene nel muscolo, ma in altri tessuti il gene rimane dormiente in modo da non può creare gli effetti collaterali indesiderati.
Controllare il modo in cui le cellule leggono le istruzioni genetiche
Il salto degli esoni è una strategia attualmente in fase di sviluppo per la DMD (sebbene possa avere applicazione ad altre malattie genetiche lungo la linea) in cui sezioni di codice genetico (esoni) vengono “saltate”, consentendo la creazione di distrofina parzialmente funzionale, la proteina muscolare mancante nella DMD. Exon skipping non è una cura per DMD, ma potenzialmente potrebbe ridurre la grave debolezza muscolare e l’atrofia che è il segno distintivo di questa malattia, rendendolo più simile a Becker muscular dystrohy (BMD).
Lo sviluppo in laboratorio di exon skipping è iniziato negli 1990 e da allora ha ricevuto finanziamenti significativi da MDA.
Exon skipping utilizza piccole molecole o oligonucleotidi antisenso (ASOs) per convincere le fibre muscolari a ignorare alcune parti delle istruzioni genetiche per la creazione di distrofina, ripristinando così il “telaio di lettura” genetico.”I risultati di piccoli studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione sottocutanea settimanale (sotto la pelle) di un oligonucleotide antisenso (PRO051 o drisapersen) era associata a una nuova espressione di distrofina. Ma nel gennaio 2016, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha rifiutato l’approvazione di drisapersen a causa della mancanza di prove sostanziali di efficacia e la mancata dimostrazione di un profilo rischio-beneficio accettabile.
Per capire questo, pensa al codice genetico per una proteina come a una frase. Le cellule devono leggere la “frase” genetica in unità di tre” lettere ” ciascuna.
Per esempio:
Il sett. 19, 2016, la FDA ha concesso l’approvazione accelerata a eteplirsen (marchio Exondys 51) come primo farmaco modificante la malattia per DMD. Exondys 51 mira specificamente a una sezione del codice genetico chiamata esone 51 nel gene della distrofina. Si stima che il 13% dei ragazzi con DMD potrebbe trarre beneficio dal saltare l’esone 51, sebbene il beneficio clinico effettivo non sia dimostrato.
Le reazioni avverse più comuni riportate negli studi di Exondys 51 sono state disturbi dell ‘ equilibrio, vomito, dermatite da contatto, contusione, escoriazione (picking cutaneo cronico), dolore alle articolazioni, eruzione cutanea, dolore al sito del catetere e infezione del tratto respiratorio superiore. Si sono verificate anche reazioni allergiche, tra cui broncospasmo, ipotensione, eruzione cutanea e orticaria, febbre, arrossamento, tosse e dispnea.
Per ulteriori informazioni, vedere Top 5 FAQ: Eteplirsen (Exondys 51) per il trattamento DMD.
Ulteriori farmaci per saltare l’esone che potrebbero avere un impatto su altre forme di DMD si stanno muovendo attraverso la pipeline di sviluppo dei farmaci. In questo momento, i ricercatori stanno attualmente lavorando allo sviluppo di farmaci che saltano l’esone per colpire gli esoni 44, 45, 50, 52, 53, e 55, così come le strategie per indirizzare più esoni.
Un altro tipo di terapia in sviluppo è chiamato stop codon read-through. In stop codon read-through, i farmaci mirano a mutazioni note come codoni stop prematuri (chiamati anche mutazioni nonsense), che dicono a una cellula di smettere di produrre una proteina — come la distrofina — prima che sia stata completamente assemblata. I farmaci convincono le cellule a ignorare, o “leggere”, un codone di arresto prematuro in un gene. Tra il 5% e il 10% delle persone con DMD hanno mutazioni premature del codone di arresto/nonsense e possono quindi beneficiare un giorno di terapie di lettura.
Una società chiamata PTC Therapeutics, in collaborazione con Genzyme Corp. e con il finanziamento di MDA, ha sviluppato un farmaco sperimentale di lettura del codone di stop chiamato ataluren (PTC124) per trattare DMD o BMD a causa di un codone di stop prematuro. Si stima che questo farmaco potrebbe beneficiare il 10% stimato al 15% dei pazienti con DMD/BMD che harbor nonsense (stop) mutazioni. Nell’ottobre 2010, PTC ha annunciato che una dose più bassa di ataluren sembrava funzionare meglio di una dose più alta. In uno studio clinico, coloro che la dose più bassa camminò per una media di 29,7 metri (circa 97 metri) in sei minuti rispetto a quelli ad alto dosaggio o gruppi placebo (anche se tutti i gruppi di cammino a piedi diminuite nel corso del processo PTC sta reclutando pazienti per un post-approvazione studio di sicurezza per raccogliere dati sull’efficacia e sicurezza del farmaco nella pratica clinica di routine. Inoltre, PTC sta anche reclutando pazienti per valutare i livelli di distrofina nei partecipanti, che hanno ricevuto Ataluren per un periodo di nove mesi o più.
Guidare la crescita muscolare
Un sintomo importante della DMD è la perdita di muscoli, quindi i ricercatori mirano a sviluppare terapie che promuovono la ricrescita muscolare e, a loro volta, aumentano la forza muscolare.
Una strategia che ha ricevuto un notevole supporto MDA comporta l’inibizione delle azioni di una proteina naturale chiamata miostatina che limita la crescita muscolare. Nel muscolo sano, la miostatina svolge un ruolo importante: Spinge indietro contro i segnali di crescita per mantenere il muscolo ad una dimensione ragionevole. Ma nella DMD, dove la perdita muscolare contribuisce a un declino della funzione, la miostatina aggrava il problema. Pertanto, i ricercatori sperano che il blocco della miostatina possa consentire ai muscoli DMD di crescere più grandi e più forti.
Gli inibitori della miostatina hanno ricevuto molta attenzione dalla comunità di ricerca sulle malattie neuromuscolari sin dalla scoperta, anni fa, che persone e animali con una carenza genetica di miostatina sembrano avere muscoli grandi e buona forza senza apparenti effetti negativi.
Gli sforzi iniziali per sviluppare terapie basate sull’inibizione della miostatina non hanno dato risultati. Nel 2008, una terapia chiamata MYO-029 (sviluppata da Wyeth) non è riuscita a soddisfare il suo endpoint durante uno studio clinico su persone con una varietà di distrofie, sebbene non includa DMD. Inoltre, nel 2011, uno studio DMD con ACE-031, sviluppato da Acceleron Pharma, ha dovuto essere interrotto a causa di problemi di sicurezza. Sebbene questi inibitori della miostatina non abbiano avuto successo, molto è stato appreso da questi sforzi.
Attualmente, Pfizer sta sviluppando un inibitore della miostatina chiamato PF-06252616 (domagrozumab), che è in studi clinici per testare la sua efficacia nei ragazzi con DMD. Bristol-Myers Squibb sta anche sviluppando un farmaco inibitore della miostatina, BMS-986089 (talditercept alfa). Questa potenziale terapia è attualmente in uno studio di fase 2/3. Oltre a questi due potenziali farmaci DMD, Eli Lilly (LY2495655), Regeneron (REGN1033) e Novartis (BYM338) stanno anche sviluppando farmaci che inibiscono la miostatina, ma questi sono in fase di test in studi clinici per i loro effetti nel cancro deperimento (cachessia), sarcopenia, e inclusione-corpo miopatia (IBM), rispettivamente.
Un’altra strategia unica per bloccare l’azione della miostatina utilizza la terapia genica per introdurre follistatina, un inibitore naturale della miostatina. I topi con una malattia simile alla DMD che ha ricevuto geni per la proteina follistatina hanno mostrato un aumento complessivo della massa corporea e del peso dei singoli muscoli. Inoltre, le scimmie che hanno ricevuto il trasferimento genico follistatin avevano muscoli più forti e più grandi. Una terapia genica per la consegna follistatin alle persone con DMD chiamato rAAV1.CMV.huFollistatin344 è in fase di sviluppo da Milo Biotechnology. Questa potenziale terapia è stata finora sottoposta a test in uno studio clinico in fase iniziale.
I ricercatori stanno anche esplorando la possibilità di indurre la crescita muscolare nei pazienti DMD attraverso l’attivazione dei recettori degli androgeni utilizzando farmaci chiamati modulatori selettivi del recettore degli androgeni (SARMS). I recettori degli androgeni si legano al testosterone e ad altri steroidi per indurre la crescita muscolare, ma gli steroidi anabolizzanti causano molti effetti collaterali indesiderati.
SARMs può offrire un modo per raccogliere i benefici della crescita mediata dagli androgeni muscolari ma con meno effetti collaterali. Il farmaco DT-200 è un SARM orale in sviluppo da Akashi Therapeutics e ha mostrato effetti positivi nei primi studi. Akashi next mira a studiare la sicurezza di questo composto in uno studio clinico con volontari sani. Il loro piano a lungo termine è quello di sviluppare DT-200 per il trattamento della DMD.
Una seconda società chiamata GTx Inc. inoltre sta sviluppando SARMs per varie circostanze di muscolo-spreco, compreso la distrofia muscolare ed il cancro. Il programma DMD dell’azienda è in fase di sviluppo preclinico.
Accelerare la riparazione muscolare
Nella DMD, il muscolo è più suscettibile alle lesioni perché manca la proteina distrofina. Il muscolo lavorerà continuamente per riparare se stesso, ma alla fine rimarrà indietro. Quindi, gli scienziati sperano di accelerare la riparazione trapiantando cellule staminali nel muscolo DMD.
Le cellule staminali sono normalmente presenti in una varietà di tessuti, incluso il muscolo, dove svolgono un ruolo cruciale nella riparazione e nella manutenzione. Le cellule staminali possono essere pensate come cellule che sono nelle primissime fasi di sviluppo, prima che siano diventate specializzate (differenziate) per svolgere ruoli specifici nei tessuti. Possono essere precursori di un tipo specifico di cellule (come le cellule muscolari o nervose), oppure possono ancora mantenere la pluripotenza — la capacità di svilupparsi in uno qualsiasi dei diversi tipi di cellule. Negli adulti e nei bambini, le cellule staminali risiedono nel tessuto muscolare dove rimangono dormienti fino a quando il tessuto non viene danneggiato da lesioni o malattie. Dopo il danno tissutale, le cellule staminali si attivano e quindi servono a ricostituire i tessuti danneggiati. Per il trattamento della DMD, quindi, gli scienziati sperano che un giorno le cellule staminali potrebbero essere trapiantate (da donatori sani) per aumentare la crescita muscolare.
Un tipo di cellula staminale che mantiene molte promesse per il trapianto è chiamato cellula staminale pluripotente indotta (cellula iPS). Questo tipo di cellule è derivato da cellule adulte in un processo che è stato aperto la strada dal Dott. Il laboratorio di Shinya Yamanaka in Giappone. Nel 2012 è stato insignito del premio Nobel per questo lavoro.
Basandosi su questa svolta, gli scienziati supportati da MDA guidati dal Dr. Radbod Darabi hanno dimostrato che le cellule iPS derivate dalla pelle umana sono in grado di differenziarsi in muscoli e possono essere trapiantate con successo in topi che modellano DMD. I topi sono in grado di accettare le nuove cellule e le cellule producono la proteina distrofina.
Un team di scienziati supportati da MDA guidato dal Dott. Rita Perlingeiro ha inventato e continua a perfezionare un metodo per generare in modo efficiente cellule muscolari scheletriche immature dalle cellule iPS. Inoltre, hanno dimostrato che, una volta trapiantate, le cellule si integrano con le cellule muscolari scheletriche esistenti. Successivamente, il team sta lavorando per determinare l’efficienza con cui le cellule iPS geneticamente corrette possono aumentare la rigenerazione muscolare nei topi DMD.
Per garantire che le cellule staminali crescano per assumere la corretta architettura di un muscolo, gli scienziati supportati da MDA guidati dal Dr. Deok-Ho Kim si concentrano sullo sviluppo di materiali che fungono da impalcature. Poiché il muscolo è un tessuto altamente ordinato, con le cellule orientate in direzioni specifiche, queste impalcature possono servire uno scopo critico alla scala cellulare per promuovere la crescita ottimale del muscolo nei modelli più tissutali. In pratica, gli scaffold vengono utilizzati per la crescita muscolare da cellule staminali in laboratorio, che possono quindi essere trapiantate in organismi viventi per sostituire i muscoli danneggiati. Questo lavoro mira in ultima analisi a generare una patch muscolare funzionale in grado di fornire forza muscolare a lungo termine e capacità rigenerativa, e per migliorare i sintomi nelle persone con DMD.
Il trapianto di cellule staminali rimane un approccio molto promettente per il trattamento della perdita muscolare che si verifica con DMD. Le cellule staminali continuano ad essere una delle principali aree di indagine per i ricercatori supportati da MDA. In questo momento, non ci sono studi clinici terapeutici sulle cellule staminali condotti negli Stati Uniti in DMD. Tuttavia, cinque studi (fasi 1 e 2) sono condotti da ricercatori al di fuori degli Stati Uniti, in Medio Oriente e in Asia. Si consiglia di consultare seriamente il proprio medico prima di prendere qualsiasi decisione di partecipare a qualsiasi prova al di fuori degli Stati Uniti.
Oltre al trapianto di cellule staminali, gli scienziati stanno esplorando il potenziale di utilizzare un approccio farmacologico più tradizionale per attivare le cellule staminali muscolari di un paziente. Queste cellule staminali muscolari, chiamate cellule satelliti a causa della loro posizione accanto alle cellule muscolari, esistono naturalmente per eseguire la riparazione muscolare. Il lavoro preliminare da parecchi laboratori MDA-sostenuti ha indicato che le cellule satelliti diventano attivate dopo l’inibizione degli enzimi chiamati deacetilasi dell’istone (HDACs). In un modello murino di DMD, l’inibizione di HDAC induce la crescita del muscolo, fa diminuire l’infiammazione e riduce la fibrosi. Sulla base di questo lavoro preclinico, i ricercatori di una società chiamata Italfarmaco stanno sviluppando un inibitore HDAC chiamato givinostat. Italfarmaco ha iniziato l’arruolamento per gli studi clinici di fase 2 in pazienti con DMD.
MDA ha anche fornito finanziamenti per sostenere lo sviluppo di una proteina nota come WNT7a, che ha dimostrato di guidare un’espansione della popolazione di cellule staminali satelliti e facilitare la rigenerazione muscolare, con conseguente significativo miglioramento funzionale nei modelli preclinici di distrofia muscolare. Sulla base di questi risultati, una società chiamata Fate Therapeutics sta sviluppando una base di composti simili a farmaci su WNT7a. Questo programma è attualmente in sviluppo preclinico.
Salvaguardare il muscolo dai danni
Il muscolo DMD è più suscettibile ai danni perché manca la distrofina, una proteina che si trova sulla membrana delle cellule muscolari ed è fondamentale per mantenere l’integrità strutturale del muscolo. Pertanto, gli scienziati supportati da MDA hanno ideato una serie di potenziali terapie che sperano rendano il muscolo DMD più resistente ai danni.
Una strategia potenziale è quella di compensare la mancanza di distrofina con una proteina muscolare simile, come l’utrofina. L’utrofina è una proteina strutturale naturale che assomiglia molto alla distrofina e svolge una funzione molto simile nel muscolo. Una differenza fondamentale è che l’utrofina viene prodotta durante lo sviluppo muscolare o la riparazione muscolare in fase iniziale e quindi viene disattivata e sostituita dalla distrofina (ad eccezione dell’area che circonda il punto in cui il nervo incontra il muscolo, dove l’utrofina continua ad essere presente nel tessuto adulto). Gli scienziati ritengono che se la produzione di utrofina fosse riaccesa, potrebbe essere in grado di compensare l’assenza di distrofina.
Una terza strategia per fortificare il muscolo DMD consiste nell’introdurre una diversa proteina strutturale naturale chiamata laminina 111. MDA ha sostenuto la ricerca fondamentale per questo approccio, dove l’introduzione di laminina 111 è stata indicata per migliorare la capacità di esercizio, aumentare la forza muscolare e ridurre il danno muscolare in un modello murino di DMD. Sulla base di questo lavoro, una società chiamata Prothelia Inc., in collaborazione con Alexion Pharmaceuticals, ha sviluppato una versione ingegnerizzata di laminin 111 chiamata PRT-01. Questa potenziale terapia è attualmente in sviluppo preclinico per DMD e altre distrofie.
Una quarta strategia per aumentare la forza muscolare è il trattamento con creatinina monoidrato. Questo trattamento è stato associato con una migliore forza di presa della mano dominante e mantenere la massa muscolare.. Tuttavia, il trattamento con creatina non è stato associato a un miglioramento significativo delle misure funzionali o delle attività della vita quotidiana. È necessaria la dimostrazione di un miglioramento clinicamente importante in studi più ampi prima di raccomandare questo trattamento per i pazienti con DMD.
I ricercatori stanno anche esplorando se l’integrità muscolare potrebbe essere rafforzata dall’introduzione di un enzima chiamato beta-1,4-N – acetilgalattosamina galattosiltransferasi (GALGT2) utilizzando una terapia mirata al gene. GALGT2 è coinvolto nell’aggiunta di molecole di zucchero a una proteina chiamata alfa-distroglicano, che fa parte di un cluster di proteine situate nella membrana della fibra muscolare. Questo cluster è anormale nel muscolo DMD. Precedenti lavori di scienziati supportati da MDA hanno dimostrato che l’aumento dei livelli di GALGT2 nei topi può aiutare a compensare la perdita di distrofina e proteggere i muscoli dai danni. Da quando sono stati riportati questi risultati, la terapia genica GALGT2 è stata effettivamente somministrata ai muscoli del polpaccio nelle scimmie macache. Ora, i ricercatori del Nationwide Children’s Hospital hanno avviato uno studio clinico precoce di escalation della dose in aperto per la terapia mirata al gene GALGT2 (rAAVrh74.MCK.GALGT2) per i pazienti con DMD.
Oltre a identificare proteine come utrofina, biglycan, laminina 111 e GALGT2 che possono fortificare contro la perdita di distrofina, gli scienziati stanno esplorando altri metodi per proteggere i muscoli dai danni. Ad esempio, gli scienziati supportati da MDA hanno identificato un composto chiamato Carmaseal-MD (polaxamer 188 NF) che funge da sigillante a membrana in un modello murino di DMD. Nei topi, questo composto agisce riempiendo le lacrime nella membrana che risultano dai danni. La società che sta sviluppando Carmaseal-MD, Phrixus Pharmaceuticals, è in fase 2 studi clinici di reclutamento di pazienti, valutando la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia.
I ripetuti attacchi di danno che si verificano nel muscolo DMD hanno dimostrato di indurre alla fine la morte (necrosi) delle cellule muscolari. Gli scienziati ritengono che le terapie che bloccano i segnali che contribuiscono alla morte cellulare possano un giorno essere utilizzate per rallentare la degenerazione muscolare e, a sua volta, la perdita di funzione.
I ricercatori hanno riferito che un enzima chiamato prostaglandina ematopoietica D2 sintasi (HPGDS) può contribuire alla necrosi delle cellule muscolari nella DMD. Per prevenire la morte delle cellule muscolari, un inibitore di questo HPGDS, TAS-205, è stato sviluppato da Taiho Pharmaceuticals. Questo composto ha dimostrato di ridurre la necrosi e migliorare la corsa in un modello murino di DMD. TAS-205 è ora completato fase 2 test clinici in Giappone.
Gli scienziati hanno anche identificato la regolazione del calcio nel muscolo come una potenziale strategia per l’intervento terapeutico. Questo approccio si basa sul fatto che l’accumulo di calcio all’interno di una cellula, che si pensa accada in DMD, provoca la degradazione delle proteine muscolari e innesca la morte cellulare. Ci sono prove che il calcio in realtà gioca un ruolo importante nella progressione della malattia nel muscolo DMD, così diversi gruppi stanno studiando modi per rampa giù accumulo di calcio nelle cellule muscolari DMD.
Combattere l’infiammazione nel muscolo
Durante la riparazione muscolare sana, le risposte infiammatorie sono attivate e sono note per aiutare nella pulizia e nel ripristino del muscolo danneggiato. Nella DMD, tuttavia, queste risposte infiammatorie sono attivate cronicamente e quindi diventano dannose per il processo di riparazione. Gli scienziati supportati da MDA stanno quindi lavorando per comprendere e interferire con l’infiammazione dentro e intorno alle fibre muscolari che possono contribuire al decorso della malattia DMD.
I corticosteroidi (come prednisone e deflazacort) sono comunemente utilizzati nella DMD per aiutare a preservare la forza e la funzione muscolare, per prevenire la scoliosi e per prolungare il tempo in cui le persone con DMD possono camminare. Si pensa che i corticosteroidi funzionino, almeno in parte, riducendo l’infiammazione. Tuttavia, i corticosteroidi causano anche effetti collaterali indesiderati come aumento dell’appetito, aumento di peso, perdita di massa ossea e cataratta.
La FDA il febbraio. 9, 2017, approvato deflazacort (marca Emflaza) per il trattamento di DMD per i pazienti di 5 anni e più. Per di più, vedere FDA Approva Emflaza per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne. Recentemente, la FDA ha approvato Emflaza di PTC Therapeutics per il trattamento della DMD in pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni.
MDA ha investito molto nei ricercatori che stanno lavorando allo sviluppo di nuove terapie anti-infiammatorie che hanno effetti collaterali meno o meno gravi rispetto ai corticosteroidi attualmente in uso. Molte di queste potenziali terapie vengono valutate in studi clinici. Questi includono Vamorolone e CAT-1004.
Blocco della fibrosi muscolare
Quando i muscoli degenerano in una persona con DMD, le fibre muscolari vengono sostituite da grasso e tessuto connettivo in un processo chiamato fibrosi. La fibrosi è simile alla cicatrizzazione e la presenza di tessuto fibrotico nel muscolo impedisce la corretta funzione e riparazione. Infatti, gli scienziati hanno osservato che l’estensione della fibrosi nelle tracce muscolari DMD con funzione diminuita. Pertanto, i ricercatori supportati da MDA stanno studiando se la funzione muscolare possa essere protetta da farmaci, chiamati anti-fibrotici, che riducono questa fibrosi. Inoltre, gli scienziati sperano che la riduzione della fibrosi possa anche contribuire ad aumentare l’efficacia di altre potenziali terapie. MDA ha investito quasi million 4 milioni nello studio del potenziale di tali terapie.
Il targeting del fattore di crescita del tessuto connettivo (CTGF) è un mediatore comune della malattia fibrotica. MDA ha sostenuto il lavoro fondamentale che dimostra un vantaggio di inibire CTGF in un modello murino di DMD. Questo lavoro ha dimostrato che CTGF riduce la capacità delle cellule muscolari danneggiate di ripararsi e promuove la fibrosi muscolare, e che inibendo CTGF riduce la fibrosi muscolare e migliora la funzione muscolare. Sulla base di questo lavoro preclinico, una società chiamata FibroGen sta ora sviluppando un inibitore CTGF, chiamato FG-3019. FibroGen ha recentemente ricevuto l’autorizzazione dalla FDA per iniziare la fase 2 test clinici di FG-3019 in DMD e ha ricevuto lo stato di farmaco orfano dalla FDA. Inoltre, FG-3019 è stato testato anche in studi clinici di fase 2 per la fibrosi polmonare idiopatica, dove è stato dimostrato di invertire la fibrosi in un numero significativo di pazienti. Attualmente, FibroGen pianifica uno studio di fase 3 per la fibrosi polmonare idiopatica negli adulti e negli anziani.
Massimizzare il flusso di sangue al muscolo
Le persone con DMD sperimentano un flusso di sangue inadeguato ai loro muscoli durante l’allenamento, il che può contribuire all’affaticamento e alle prestazioni ridotte. Pertanto, gli scienziati sperano che i farmaci che ripristinano il corretto flusso di sangue ai muscoli possano giovare alla forza e alla funzione muscolare.
Gli esperimenti hanno dimostrato che, quando la distrofina manca dalla membrana della fibra muscolare, fa mancare anche un’altra proteina nota come neuronal nitric oxide synthase (nNOS). Ciò si traduce in un’incapacità dei vasi sanguigni che forniscono i muscoli a dilatarsi adeguatamente durante l’esercizio, portando alla fatica. Quando i topi nNOS-carenti sono stati trattati con un inibitore della fosfodiesterasi, che dilata i vasi sanguigni, la loro risposta alla fatica esagerata all’esercizio è stata eliminata. Gli inibitori della fosfodiesterasi sono una classe di farmaci che includono sildenafil (Viagra) e tadalafil (Cialis), entrambi usati per trattare la disfunzione erettile e l’ipertensione arteriosa polmonare.
Sulla base di questi e di altri risultati, i ricercatori hanno iniziato a studiare la possibilità che gli inibitori della fosfodiesterasi possano migliorare la funzione muscolare nelle persone con DMD o BMD. Nel 2010, uno studio supportato da MDA che testava gli effetti del tadalafil sul flusso sanguigno ai muscoli è iniziato negli uomini con BMD. Questo studio ha dimostrato che il tadalafil può ripristinare la normale regolazione del flusso sanguigno dopo una singola dose. Ulteriori studi sono in corso per determinare se questo effetto porterà a una migliore funzione muscolare nella BMD.
Uno studio successivo condotto in DMD ha rilevato che il trattamento con sildenafil o tadalafil ripristina il flusso sanguigno ai muscoli durante l’esercizio fisico o il riposo nei pazienti con DMD. Sono previsti ulteriori studi clinici per determinare se questo aumento del flusso sanguigno si tradurrà in un aumento della funzione muscolare nella DMD.
Di nota, alcune ricerche si sono concentrate sugli effetti degli inibitori della fosfodiesterasi sulla funzione cardiaca in DMD e BMD. Sfortunatamente, uno studio con sildenafil ha dimostrato che è improbabile che aiuti la funzione cardiaca in questi gruppi di pazienti. Un secondo studio con sildenafil, che aveva arruolato un piccolo numero di partecipanti, è stato infatti interrotto a causa delle preoccupazioni circa il potenziale impatto negativo sulla funzione cardiaca negli adulti con DMD e BMD. A causa delle piccole dimensioni dello studio, rimangono domande sul fatto che il sildenafil sia in realtà pericoloso per il cuore della BMD.
Gli scienziati stanno anche esplorando l’effetto di modificare il flusso sanguigno nel muscolo DMD e BMD con ossido nitrico. L’ossido nitrico è il prodotto di un enzima chiamato ossido nitrico sintasi. nNOS (che è assente nei muscoli DMD e BMD) e funziona in modo simile agli inibitori della fosfodiesterasi sopra descritti.
Infine, i ricercatori del Cedars-Sinai Medical Center stanno attualmente studiando gli effetti del nitrato di sodio, un donatore di ossido nitrico, nelle persone con BMD in due studi clinici separati. Il primo studio è uno studio di fase 2-3 per determinare se il nitrato di sodio migliora il flusso sanguigno al muscolo, come hanno dimostrato gli inibitori della fosfodiesterasi. Il secondo è uno studio clinico di fase 1 per determinare se esiste un beneficio funzionale per il muscolo derivante dal trattamento con nitrato di sodio.
Proteggere il cuore carente di distrofina
Il muscolo cardiaco DMD, come il muscolo scheletrico, è più suscettibile ai danni perché manca la distrofina, un importante componente strutturale della membrana cellulare. Di conseguenza, alcuni pazienti possono sviluppare cardiomiopatia o danni cardiaci che indeboliscono la capacità del cuore di contrarsi e pompare sangue.
Per affrontare la cardiomiopatia associata alla DMD, i ricercatori stanno perseguendo aggressivamente diverse strategie per sostenere o migliorare la funzione cardiaca. Stanno testando farmaci già esistenti per i loro possibili benefici nel cuore affetto da DMD e conducendo ricerche per trovare nuovi approcci per trattare specificamente il cuore carente di distrofina.
Poiché diversi farmaci per cardiomiopatia sono stati sviluppati nel corso degli anni per trattare l’insufficienza cardiaca nei pazienti più anziani, i medici hanno già alcuni strumenti a loro disposizione per il trattamento del cuore DMD. Queste terapie si concentrano su modi per ridurre il carico sul cuore pompante. A tal fine, i medici possono prescrivere inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori) e bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB) che rendono i vasi sanguigni aperti e quindi riducono la resistenza all’azione di pompaggio del cuore. I medici possono anche prescrivere diuretici per rimuovere l’acqua extra dal sangue, in modo che ci sia meno volume per il cuore da pompare. Infine, i medici possono prescrivere beta-bloccanti per rallentare la frequenza cardiaca, dando al cuore DMD tempo sufficiente per svuotare e riempire con ogni battito in modo che possa pompare il sangue in modo più efficiente.
I ricercatori stanno continuando a studiare i farmaci esistenti per determinare il miglior regime per preservare la funzione cardiaca nella DMD. Attualmente, diversi studi clinici mirano a determinare la migliore combinazione e dose per prevenire il declino della funzione cardiaca. Questi includono studi sull’efficacia relativa degli antagonisti del recettore dell’aldosterone chiamati spironolattone ed eplerinone, che sono diuretici. Questo è uno studio clinico di fase 3 condotto dal Dr. Subha Raman presso l’Ohio State University. Precedenti lavori di questo gruppo hanno dimostrato che il trattamento con eplerinone (insieme ad ACE inibitori o ARB) ha rallentato il declino della funzione cardiaca nei ragazzi con DMD nel corso di un anno. Ulteriori studi che studiano il regime farmacologico ottimale per rallentare il declino cardiaco nella DMD includono uno studio di fase 4 in Italia che confronta gli effetti di carvedilolo (un beta-bloccante) con Ramipril (un ACE inibitore) e uno studio di fase 3 in Francia che esamina gli effetti di nebivololo (un beta-bloccante).
Una terapia promettente e completamente nuova in fase di sviluppo specificamente per DMD si chiama CAP-1002 ed è in fase di sviluppo da Capricor Therapeutics. CAP-1002 è una terapia a base di cellule staminali cardiache derivate dal tessuto cardiaco del donatore. I ricercatori mirano a trapiantare queste cellule staminali terapeutiche in persone con DMD con la speranza che le cellule promuovano la rigenerazione del tessuto muscolare. Attualmente, Capricor sta conducendo uno studio clinico per valutare la potenziale capacità di CAP-1002 di beneficiare della funzione muscolare scheletrica nei ragazzi e nei giovani con DMD. A luglio 2019, Capricor Therapeutics ha rilasciato dati provvisori sull’efficienza e sugli eventi avversi negli studi clinici di fase 2 (HOPE-2). Capricor Therapeutics ha riportato un miglioramento dei risultati clinicamente rilevanti tra cui l’arto superiore, la mano e la forza diaframmatica. A dicembre 2018, Capricor ha sospeso volontariamente il dosaggio dopo che due pazienti negli studi HOPE hanno avuto un grave evento avverso sotto forma di reazione immunitaria immediata. Di conseguenza, Capricor ha avviato un regime di pretrattamento che include antistamine e steroidi, per ridurre la possibilità di gravi effetti collaterali. Di conseguenza, in HOPE-2, è stato osservato solo un grave effetto collaterale che ha richiesto un’osservazione notturna.
Un’altra nuova terapia, chiamata PB1046, è in fase di sviluppo da PhaseBio Pharmaceuticals. PB1046 è una versione progettata del peptide intestinale vasoattivo (VIP), un neuropeptide che ha dimostrato di essere ionotropico (aumenta la contrazione del cuore) e lusitropico (accelera il rilassamento del cuore). VIP ha anche dimostrato di prevenire la fibrosi e l’infiammazione nel muscolo cardiaco e scheletrico. PhaseBio ha riferito che la loro versione ingegnerizzata di VIP, PB1046, ha rallentato il deterioramento funzionale cardiaco in due modelli murini di DMD e ha mostrato dati di sicurezza positivi in uno studio clinico con volontari che avevano ipertensione essenziale. PB1046 ha uno stato di farmaci orfani per cardiomiopatie; ipertensione arteriosa polmonare. Attualmente, PB1046 è in fase 2 studi clinici per cardiomiopatie, insufficienza cardiaca e ipertensione arteriosa polmonare.