Doxiciclina–Doryx
Doxiciclina è attualmente la tetraciclina più comunemente usato ed è considerato un farmaco essenziale dall’Organizzazione Mondiale della Sanità. Sebbene alcune tetracicline siano state sintetizzate chimicamente, non sono generalmente disponibili in quantità commerciali.
L’approccio industriale per la preparazione della doxiciclina si basa sulle modifiche chimiche delle tetracicline di fermentazione—ossitetraciclina (30.2.2) o metaciclina (30.2.5). Ossitetraciclina (30.2.2) è un importante materiale di partenza per la produzione di doxiciclina.
Uno dei primi approcci è l’idrogenazione dell’ossitetraciclina (30.2.2) su un catalizzatore al 5% Rh/C per produrre la doxiciclina desiderata (30.2.8) (Schema 30.1.).
un Altro approccio è venuto con l’osservazione che l’interazione di ossitetraciclina con N-chlorosuccinimide in un solvente come 1,2-dimetossietano risultati nella formazione del 11α-chlorotetracycline-6,12-hemiketal (30.2.9), che sulla disidratazione con liquido fluoruro di idrogeno prodotto 6-metilene-11α-cloro tetraciclina (30.2.11). È facilmente dealogenato in condizioni lievi utilizzando idrosolfito di sodio a metaciclina (30.2.5) .
Un altro modo per preparare la metaciclina consiste nell’aggiungere il complesso piridina-SO3 all’ossitetraciclina (30.2.2), che produce l’estere dell’acido 5-ossitetraciclina 6,12-emiketal-12-solforico (30.2.10), che al workup con HF liquido ha prodotto la metaciclina desiderata (30.2.5) . L’HF potrebbe essere sostituito da altri acidi disidratanti. La metaciclina ottenuta reagisce con i mercaptani, in particolare con il benzene tiolo per produrre addotto (30.2.12), che sulla riduzione sul catalizzatore Raney-Ni ha dato doxiciclina desiderata (30.2.8) (vedi Schema 30.1.).
Schema 30.1. La sintesi della doxiciclina.
Per la preparazione di doxiciclina e di altre α-6-deossitetracicline, l’idrogenazione catalitica diretta dei corrispondenti intermedi di 6-metilene (30.2.9) e (30.2.10) è stato descritto, dove è stato dimostrato che la riduzione dei derivati 6-metilene-11a-cloro delle tetracicline con catalizzatori Rh ha dato alte rese e non ha attaccato il gruppo 7-halo, mentre Pd dehalogenated la posizione 7 (vedi Schema 30.1.).
Gli sforzi successivi sono stati diretti allo sviluppo di sintesi per produrre le 6-deossitetracicline in maggiori rese e con maggiore stereoselettività di formazione degli α epimeri desiderati. È stato anche divulgato l’uso di altri metalli nobili o composizioni di sali di metalli nobili come catalizzatori di idrogenazione eterogenei nella produzione di doxiciclina . L’uso di cloruro di rodio / trifenilfosfina (catalizzatore di Wilkinson) e complessi simili come catalizzatori di idrogenazione omogenei e stereospecifici nella produzione di doxiciclina e altre α-6-deossi-5-ossitetracicline è stato discusso .
Le tetracicline, che sono costruite con quattro anelli a sei membri fusi linearmente con un’alta densità di gruppi funzionali polari e complessità stereochimica, sono state una grande sfida per i chimici organici, che hanno diretto molta enfasi nella ricerca verso la sintesi totale delle tetracicline.
Il compito sta diventando estremamente difficile da fare, tenendo conto della sensibilità chimica di queste molecole, della loro labilità nei media acidi e basici.
La prima sintesi totale in 22 fasi della 6-des-metil-6-deossitetraciclina racemica con una resa complessiva di 0.003% è stato segnalato nel 1962 dal leggendario Woodward e colleghi . La prima sintesi enantioselettiva di (-)-tetraciclina in 34 fasi è stata riportata da Tatsuda e colleghi con una resa complessiva dello 0,002%. Altri approcci alla sintesi della tetraciclina sono stati dimostrati da Shemyakin, Muxfeldt (22 passi, resa dello 0,06%), Cicogna e Myers . La chimica iniziale delle tetracicline è stata rivista .
La sintesi di Myers della doxiciclina (30.2.8) è iniziata mediante idrossilazione microbica a cellule intere dell’acido benzoico (30.2.13) utilizzando un ceppo mutante di A. eutrophus B9, che ha prodotto il diolo (30.2.14) con più di eccesso enantiomerico di 95% e rendimento di 79%. L’epossidazione del prodotto ottenuto con acido m-cloroperbenzoico ha fornito l’epossido (30.2.15), la cui esterificazione con trimetilsilildiazometano, seguita dalla bisililazione e dalla concomitante isomerizzazione dell’epossido in presenza di trifluorometansolfonato di terz-butildimetilsilile ha permesso l’estere epossidico (30.2.16).
Il reagente di organolitio ottenuto da 3-benzilossi-5-dimetilamminometilisossazolo (30.2.17) e n-butillitio è stato fatto reagire con estere epossidico ottenuto (30.2.16), formando il chetone (30.2.18).
Uno dei passaggi chiave di questa sintesi è la ciclizzazione ottenuta riscaldando il chetone (30.2.18) con triflato di litio a 60°C, seguita dalla rimozione selettiva del gruppo allilico silil etere con acido trifluoroacetico, che ha prodotto il composto (30.2.19). Si ritiene che queste trasformazioni implichino l’apertura iniziale SN-prime dell’epossido allilico da parte del gruppo amminico N,N-dimetilico, con corrispondente formazione di ylide seguita da riarrangiamento sigmatropico, un processo che ricorda il riarrangiamento di Sommelet-Hauser.
La fase successiva prevedeva la sostituzione del gruppo idrossilico allilico secondario di (30.2.19) con un gruppo tiofenilico con ritenzione stereochimica netta. A tal fine, trifenilfosfina e tetrabromuro di carbonio sono stati aggiunti ad una soluzione dell’alcool allilico in acetonitrile. Il bromuro allilico risultante è stato fatto reagire con benzenetiolo in presenza di trietilammina per produrre l’etere tiolico allilico desiderato (30.2.20). La solfossidazione diastereoselettiva con un ossidante chirale ( – ) – ossaziridina (30.2.21) ha dato solfossido allilico (30.2.22), che ha subito un riarrangiamento Mislow-Evans 2,3-sigmatropico utilizzando il reagente standard-trimetilfosfito in metanolo. Questa reazione ha prodotto un nuovo alcool allilico (30.2.23).
Dopo la protezione del gruppo idrossile in alcool ottenuto (30.2.23) con cloroformiato benzilico, il gruppo terz-butildimetilsilile in sintetizzato (30.2.24) è stato rimosso utilizzando fluoruro di tetrabutilammonio in acido acetico per produrre diolo (30.2.25). Il prodotto è stato ossidato con acido 2-iodossibenzoico in dimetilsolfossido per produrre (30.2.26). Il restante gruppo idrossilico è stato nuovamente protetto con trifluorometansolfonato di terz-butildimetilsilile e il composto ottenuto (30.2.27) è stato accoppiato con litio fenil 2-etil-6-idrossibenzoato protetto da Boc (30.2.28) in presenza di N,N,N’N’-tetrametiletilendiammina.
Il prodotto di accoppiamento tetraciclico della ciclizzazione di Michael-Claisen (30.2.29) è stato isolato cromatograficamente come un singolo diastereomero. Dopo la deprotezione dei gruppi idrossilici con soluzione di HF-acetonitrile, il composto( 30.2.30) ha subito una successiva deprotezione riduttiva finale utilizzando idrogeno su catalizzatore di palladio, che ha prodotto la doxiciclina desiderata (30.2.8) (Schema 30.2.).
Schema 30.2. La sintesi di Myers della doxiciclina.
Queste sequenze sintetiche consentono la preparazione di quantità da 5 a 20 mg di diversi analoghi della tetraciclina.
Sebbene molti antibiotici tetracicline siano stati sintetizzati chimicamente, non sono generalmente disponibili in quantità commerciali.
La doxiciclina è attualmente la tetraciclina più comunemente usata ed è considerata un farmaco essenziale dall’Organizzazione Mondiale della Sanità ed è stata utilizzata in medicina per più di 40 anni. Ha una varietà di applicazioni alle infezioni del tratto respiratorio e genito-urinario comuni, ma anche tra le infezioni atipiche, come la malaria, infezioni rickettsial, leptospirosi, brucellosi e alcuni degli agenti bioterroristi, tra cui l’attività citostatica e citotossica antrace come mostrato contro le linee cellulari di varia origine tumorale. È un farmaco ben tollerato che è batteriostatico e che viene generalmente somministrato alla dose di 100 mg al giorno o due volte al giorno. È ben assorbito e ha generalmente una buona penetrazione dei tessuti. L’emivita sierica è di 18-22 ore a seconda del dosaggio. I principali effetti collaterali sono gastrointestinali e dermatologici ed è generalmente controindicato in gravidanza o nell’infanzia .