Colorectal cancer
L’efficacia del levamisolo è stata studiata in diversi studi su pazienti con carcinoma colorettale . In uno studio di fase III sono stati confrontati 5-fluorouracile da solo, 5-fluorouracile con levamisolo e 5-fluorouracile con irradiazione epatica in pazienti con metastasi intra-addominali residue, non misurabili, dopo resezione del carcinoma colorettale . Le reazioni avverse sono state come previsto e non ci sono state differenze tra nessuno dei trattamenti. Le principali reazioni avverse erano ematologiche e gastrointestinali. Tuttavia, l’analisi delle reazioni avverse potenzialmente letali ha mostrato alcune lievi differenze: vi erano meno del previsto nel gruppo trattato con 5-fluorouracile da solo e più del previsto nel gruppo trattato con 5-fluorouracile più irradiazione epatica. Non vi è stato alcun vantaggio terapeutico per nessuna delle combinazioni rispetto al solo 5-fluorouracile.
Il levamisolo combinato con 5-fluorouracile nel trattamento adiuvante del tumore del colon resecato è stato studiato in uno studio prospettico randomizzato in cui 891 pazienti sono stati randomizzati a ricevere fluorouracile intensivo + leucovorin combinato con levamisolo o un regime standard di fluorouracile + levamisolo . I pazienti sono stati quindi nuovamente randomizzati per ricevere 6 o 12 mesi di trattamento. Il fluorouracile standard + levamisolo non era efficace quanto il fluorouracile + levamisolo + leucovorin e il trattamento per 12 mesi non era superiore al trattamento per 6 mesi. Sfortunatamente, non c’era un braccio di trattamento con fluorouracile + leucovorin solo, che è ampiamente considerato il trattamento di scelta. Le reazioni avverse gravi di grado 3-4 sono state più frequenti nei tre gruppi trattati con il farmaco e consistevano in diarrea (13 pazienti rispetto a 3 nei gruppi a 6 mesi, 17 rispetto a 7 nei gruppi a 12 mesi) e stomatite (10 rispetto a 3 nei gruppi a 6 mesi, 11 rispetto a 6 nei gruppi a 12 mesi). La leucopenia si è verificata più frequentemente nei gruppi di trattamento standard (10 rispetto a 18, uno dei quali è deceduto, nei gruppi a 6 mesi, e 13 pazienti, uno dei quali è deceduto, rispetto a 14, uno dei quali è deceduto). Ci sono stati quattro decessi associati al trattamento.
In un altro studio la combinazione di fluorouracile + leucovorina per via endovenosa e intraperitoneale è stata confrontata con il trattamento standard con fluorouracile + levamisolo in 241 pazienti con tumori del colon allo stadio 3 o allo stadio 2 ad alto rischio . Nel gruppo di trattamento combinato c’è stato un aumento dell’intervallo libero da malattia, una riduzione stimata del 43% del tasso di mortalità e una riduzione della recidiva tumorale locale. Le reazioni avverse sono state relativamente non comuni e sono state generalmente giudicate da lievi a moderate; erano leggermente più comuni in quelle trattate con fluorouracile + levamisolo e consistevano in nausea e vomito (18% verso 14%), diarrea (16% verso 10%), mucosite (17% verso 12%), granulocitopenia (29% verso 23%) e trombocitopenia (5% verso 3%). Quattro casi di tossicità non specificata del sistema nervoso sono stati osservati in quelli trattati con fluorouracile più levamisolo. C’è stato dolore addominale durante o poco dopo la somministrazione intraperitoneale del farmaco nel 19% dei pazienti. Complessivamente il 53% dei pazienti trattati con fluorouracile più levamisolo e il 56% di quelli trattati con fluorouracile più leucovorina hanno avuto effetti avversi da lievi a moderati. Reazioni gravi, che hanno richiesto una riduzione del dosaggio del 20% di fluorouracile, sono state più comuni nel braccio fluorouracile più levamisolo (13% contro 3%). Non ci sono stati morti. Sfortunatamente, in questo studio nessun paziente è stato trattato con fluorouracile + leucovorin solo per via endovenosa.
È probabile che la maggior parte di queste reazioni avverse riportate, sebbene forse potenziate dal levamisolo, ad eccezione della tossicità del sistema nervoso osservata in alcuni individui, siano state causate dal fluorouracile. Ciò è stato ulteriormente sottolineato da uno studio di individuazione della dose per determinare la dose massima tollerata di levamisolo nel trattamento del cancro del colon in 38 pazienti con carcinoma del colon non resecabile avanzato, trattati con fluorouracile 450 mg/m2 mediante infusione endovenosa rapida per 5 giorni . Il levamisolo è stato somministrato per via orale tre volte al giorno per 5 giorni ogni 5 settimane fino alla progressione della malattia. I principali effetti tossici limitanti la dose sono stati nausea e vomito e uno sgradevole sapore metallico. La dose utilizzata era circa cinque volte la quantità totale di levamisolo somministrata nel regime standard di fluorouracile più levamisolo. Il levamisolo ha migliorato la tossicità gastrointestinale del fluorouracile, con anoressia, nausea, vomito e diarrea occasionale, ma non ha aumentato la soppressione del midollo osseo associata al fluorouracile. L’aumento della dose di levamisolo a 150 mg/m2 tds per 5 giorni ha determinato una significativa tossicità del sistema nervoso, con confusione, vertigini e vomito grave. Nessuno dei pazienti trattati con questo dosaggio è stato in grado di completare il corso.
Fluorouracile più leucovorin è stato confrontato con fluorouracile + levamisolo e fluorouracile combinato + leucovorin + levamisolo in 2151 pazienti con tumori del colon di Dukes B e C. I regimi erano i seguenti:
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fluorouracile + leucovorina: sei di 8 settimane cicli di leucovorin 500 mg/m2 in 2 ore di infusione ripetuto una volta alla settimana per sei dosi e fluorouracile 500 mg/m2, somministrato come bolo endovenoso 1 ora dopo l’inizio della leucovorin infusione, anche settimanale per sei dosi; il ciclo è stato ripetuto dopo un periodo di riposo di 2 settimane;
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fluorouracile + levamisolo: fluorouracile di 350 mg/m2 come un bolo per via endovenosa al giorno per cinque giorni consecutivi, poi una volta a settimana a partire dal giorno 29 e levamisolo per via orale (tds) per 3 giorni e ripetuta ogni 14 giorni;
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fluorouracile + lv + levamisolo: lo stesso trattamento con fluorouracile + leucovorina come descritto sopra, con l’aggiunta di levamisolo nella dose utilizzata nel gruppo fluorouracile + levamisolo.
Ci sono stati piccoli aumenti nell’intervallo libero da malattia e nella sopravvivenza globale a favore di fluorouracile + leucovorina, sebbene di significatività statistica borderline. Informazioni sulla tossicità sono state ottenute nel 98% dei pazienti. Diciotto sono morti durante la chemioterapia, quattro nel gruppo fluorouracile più leucovorina, tre nel gruppo fluorouracile più levamisolo e 11 nel gruppo fluorouracile più leucovorina e levamisolo. La tossicità di grado 3-4 è stata riportata ugualmente nei tre gruppi: fluorouracile + leucovorina 35%, fluorouracile + leucovorina e levamisolo 36% e fluorouracile + levamisolo 28%. Consistevano principalmente di reazioni avverse attribuite al fluorouracile, come diarrea, vomito e stomatite. La tossicità ematologica era minima (meno del 2% nei gradi 3-4) e non significativamente diversa tra i gruppi. La neurotossicità era rara. L’atassia è stato il disturbo neurologico più frequente, nel 2% dei pazienti che hanno ricevuto fluorouracile più levamisolo e nell ‘ 1% dei pazienti negli altri due gruppi combinati.
QUASAR è stato uno studio sugli effetti di una dose più elevata di leucovorin o dell’aggiunta di levamisolo a 5-fluorouracile e leucovorin sulla sopravvivenza in 4927 pazienti con carcinoma del colon-retto senza evidenza di malattia residua dopo resezione . leucovorin ad alte dosi non è stato associato a un beneficio di sopravvivenza o recidiva rispetto a leucovorin a basse dosi. L’aggiunta di levamisolo non ha mostrato alcun beneficio apparente di sopravvivenza rispetto al placebo, con un numero leggermente maggiore di decessi nei pazienti assegnati al levamisolo rispetto al placebo. Le recidive tumorali erano anche più alte in coloro che assumevano levamisolo. Le reazioni avverse dermatologiche sono state significativamente più frequenti in coloro che hanno assunto levamisolo rispetto al placebo.
In 680 pazienti con carcinoma del colon di stadio III resecato in via curativa, il trattamento adiuvante con 5-fluorouracile + leucovorin è stato significativamente più efficace del 5-fluorouracile + levamisolo nel ridurre la recidiva tumorale e migliorare la sopravvivenza . Ci sono state meno reazioni avverse in quelli trattati con 5-fluorouracile + levamisolo rispetto a 5-fluorouracile + leucovorina (820 contro 1190); la differenza era dovuta principalmente alla tossicità gastrointestinale. Solo pochi pazienti hanno sviluppato reazioni avverse di grado 3 o 4. Non ci sono stati decessi correlati al trattamento in entrambi i gruppi.
L’intergruppo gastrointestinale ha studiato la chemioterapia adiuvante postoperatoria e la radioterapia in 1659 pazienti con T3 / 4 e cancro rettale linfonodale positivo dopo un intervento chirurgico potenzialmente curativo per cercare di migliorare la chemioterapia e determinare il rischio di insufficienza sistemica e locale . Non vi è stato alcun vantaggio per i regimi contenenti leucovorina o levamisolo rispetto al bolo 5-fluorouracile da solo nel trattamento adiuvante del cancro del retto quando combinato con l’irradiazione. I tassi di recidiva locali e distanti erano ancora elevati, specialmente nei pazienti con linfonodo T3 e T4 positivi, anche con una terapia di chemioradiazione adiuvante completa.
In un confronto multicentrico, di fase 3, randomizzato di fluorouracile + levamisolo (n = 92) rispetto a fluorouracile da solo (n = 93) in 185 pazienti con carcinoma del colon di stadio III è stato stabilito il contributo relativo di levamisolo (50 mg tds per 3 giorni consecutivi, ripetuto ogni 2 settimane per 1 anno). Dopo un tempo mediano di follow-up di 48 mesi, 80 pazienti hanno avuto una malattia ricorrente (40 in ciascun braccio) e non ci sono stati vantaggi in termini di sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale per fluorouracile + levamisolo. Tuttavia, leucopenia (18% verso 4,3%) e tossicità epatica (16% verso 4,4%) sono state più frequenti nei pazienti trattati con fluorouracile + levamisolo rispetto al solo fluorouracile, mentre altre reazioni avverse sono state equamente distribuite tra entrambi i bracci di trattamento. Alcuni pazienti presentavano sintomi neurologici, consistenti in effetti di alterazione dell’umore e atassia cerebellare invalidante, attribuiti al trattamento con levamisolo. Sono diminuiti quando la terapia è stata ritirata.
In uno studio randomizzato su 218 pazienti con carcinoma rettale resecabile di stadio II–III, la radioterapia postoperatoria adiuvante è stata confrontata con radioterapia sequenziale e chemioterapia con fluorouracile + levamisolo . L’aderenza alla chemioterapia nei pazienti sottoposti a radioterapia sequenziale e chemioterapia è stata scarsa; il 32% dei pazienti ha dovuto interrompere la chemioterapia a causa di una grave tossicità, per lo più gastrointestinale. Gli autori hanno concluso che il fluorouracile + levamisolo non è efficace nei pazienti con cancro del retto resecato.