Alcune informazioni di base sui geni
Alcune malattie nei reni sono causate da problemi (mutazioni) nei geni. Le persone hanno circa 25.000-30.000 geni. I geni sono fatti di DNA (acido desossiribonucleico), una sostanza chimica che ha quattro tipi principali (o basi) che sono abbreviati come A, T , G e C. La sequenza, o ordine, di queste basi agisce come un codice per dire al corpo come costruire proteine e come mantenersi.
I geni si trovano insieme in un luogo centrale nelle cellule chiamato nucleo, e sono raggruppati insieme su lunghi filamenti di DNA e proteine che sono chiamati cromosomi. La maggior parte delle persone hanno 46 cromosomi, con 23 provenienti dalla madre, e un altro insieme abbinato di 23 provenienti dal padre.
La maggior parte dei 25.000 – 30.000 geni vengono come coppie, con una persona che riceve una copia da sua madre e un’altra copia da suo padre. (L’eccezione a questo sono i geni che si trovano sui cromosomi X e Y. Per questi geni, di solito c’è solo una copia.) Le mutazioni sono errori nel codice genetico che possono influenzare il modo in cui le proteine sono fatte e utilizzate nel corpo. Queste mutazioni possono rendere quasi certo che una particolare malattia accadrà, o possono semplicemente rendere possibile che la malattia accadrà. I tipi di mutazioni in un gene possono anche determinare quanto grave sarà la malattia e quando si presenterà in una persona.
Alcune malattie possono essere causate da una mutazione in una sola delle due copie di un gene, con il gene mutato che è abbastanza forte da superare gli affetti dell’altro gene normale. Questo è chiamato Ereditarietà autosomica dominante. Un esempio di questo è la malattia autosomica dominante Malattia renale policistica (ADPKD). Se una persona ha una malattia genetica autosomica dominante, è probabile che anche uno dei genitori di quella persona abbia avuto la malattia, e anche probabile che alcuni dei figli di quella persona possano ereditare la malattia.
Alcune malattie richiedono che una persona abbia mutazioni in entrambe le copie di un gene. Questo è chiamato Ereditarietà autosomica recessiva. In questo caso, avere entrambe le copie del gene con una mutazione lascia la persona senza alcuna proteina normale da quel gene e porta alla malattia. Per queste malattie, avere un gene normale può coprire la mutazione nell’altro gene e prevenire la malattia, o almeno renderla molto meno grave. Per questo motivo, è improbabile che i genitori oi figli della persona colpita abbiano la malattia. (Se un genitore o un bambino ha una copia del gene con la mutazione, quasi sempre avrà una copia normale del gene pure). Un esempio è la malattia renale policistica autosomica recessiva.
I problemi con i geni trovati sul cromosoma X sono un po ‘ diversi. Poiché le donne hanno due cromosomi X e gli uomini ne hanno solo uno, qualsiasi mutazione in un gene sul cromosoma X sarà accoppiata nelle donne, ma sarà l’unica copia negli uomini. Questo è il motivo per cui le mutazioni nei geni sul cromosoma X di solito colpiscono solo gli uomini, o almeno colpiscono gli uomini più gravemente delle donne. Questi tipi di malattie sono chiamati X-linked. Un esempio di questo tipo di malattia sono molti casi di sindrome di Alport.
In alcuni casi, una persona può ereditare un gene con una mutazione che di solito porta a una malattia, ma non ottiene mai quella malattia. Questa è un’idea chiamata penetranza. In questi casi, si pensa che altri geni non correlati che una persona eredita possano proteggere dallo sviluppo della malattia, oppure sia la mutazione nel gene che una certa esposizione ambientale sono necessarie per ottenere la malattia, e la persona senza la malattia non ha mai avuto quell’esposizione ambientale.
Mentre sono note molte malattie causate da mutazioni in un singolo gene, molte altre malattie sembrano essere causate da raccolte di mutazioni minori in molti geni diversi. Malattie come questa sono più difficili da capire, in quanto spesso portano a un “rischio” di sviluppare la malattia e hanno molte possibili combinazioni di geni ereditati e quindi rischio ereditato. La maggior parte dei casi di ipertensione (ipertensione) e malattie autoimmuni (come il Lupus) probabilmente rientrano in questa categoria. Il modo in cui questi tipi di malattie si manifestano può anche dipendere dal tipo di esposizione ambientale di una persona.
Malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD)
L’ADPKD è una malattia causata da una mutazione in una delle due proteine del blocco di costruzione del rene, chiamate policistina 1 e policistina 2 (geni PKD1 e PKD2). Mutazioni specifiche in uno di questi due geni causano anomale cisti piene di liquido da formare nel tessuto renale. Man mano che queste cisti crescono in numero e dimensioni, premono su altre parti del rene, causando danni e cicatrici. I bambini possono nascere con reni gravemente ingrossati (le dimensioni dei normali reni adulti) e possono avere insufficienza renale immediata alla nascita, ma più comunemente questa è una condizione che si manifesta nei bambini più grandi o negli adulti e può progredire per diversi anni a malattie renali e insufficienza renale peggiori. Circa la metà delle persone con ADPKD avrà insufficienza renale e richiede dialisi o trapianto all’età di 50-60 anni. ADPKD inoltre è stato associato con una probabilità aumentata di avere aneurismi cerebrali in alcune famiglie e con lo sviluppo della malattia del fegato.
ADPKD può presentarsi come insufficienza renale o pressione alta. Può anche presentarsi come un’infezione renale (quando una delle cisti si infetta), come dolore da una rottura o sanguinamento della cisti, come reni ingrossati trovati all’esame di routine o quando la persona sviluppa un calcolo renale.
La diagnosi di ADPKD viene solitamente effettuata mediante esame ecografico dei reni e la dimostrazione di grandi cisti nei reni. Prima dei 30 anni, questa diagnosi può essere difficile, poiché le cisti potrebbero non svilupparsi prima di allora in persone più lievemente colpite. Ci sono studi in corso che stanno cercando modi migliori per rilevare l’ADPKD in precedenza e per prevedere quali persone avranno un rapido peggioramento della funzione renale e che probabilmente avranno un decorso migliore, con poche possibilità di sviluppare problemi.
Come malattia autosomica dominante, la possibilità è che i genitori di un individuo affetto, così come i figli della persona, portino il gene per la malattia.
Attualmente il test genetico aggiunge poco alla diagnosi di una persona con ADPKD tipico, soprattutto se la malattia è già nota per essere in una certa famiglia. Negli adulti e in alcuni bambini, la diagnosi di solito può essere fatta da un’ecografia renale, da un esame fisico generale e da test di laboratorio. Mentre il test genetico dei bambini in una famiglia colpita può rivelare quale bambino porta il gene e probabilmente avrà la malattia da adulto, attualmente la maggior parte dei medici e consulenti genetici non raccomandano di avere bambini testati per malattie che non hanno un trattamento precoce specifico e possono causare solo problemi che sono anni di distanza.
C’è un nuovo farmaco attualmente in fase di test, tuttavia, che può prevenire o rallentare lo sviluppo di danni renali nei pazienti con ADPKD. Se i test di questo farmaco mostrano che è utile, la diagnosi precoce delle persone con la malattia può essere importante. Per questo, i test genetici per dimostrare chi porta il gene sarà probabilmente il test di scelta.
È anche possibile che in futuro, la conoscenza di quale particolare mutazione una persona porta nel gene PKD1 o PKD2 aiuterà a prevedere se si svilupperanno altri problemi di ADPKD.
Malattia renale policistica autosomica recessiva (ARPKD)
L’ARPKD è una malattia causata da una mutazione in una proteina di blocco renale chiamata fibrocistina. Il gene per questo è chiamato PKHD1. È l’unico gene noto per causare questo particolare problema, e una mutazione in questo gene si trova in fino al 90% delle persone con ARPKD. La mutazione causa la formazione di cisti piene di liquido anomalo nel tessuto renale. Man mano che queste cisti crescono in numero e dimensioni, premono su altre parti del rene, causando danni e cicatrici. I bambini possono nascere con reni gravemente ingranditi (le dimensioni dei normali reni adulti) e possono avere insufficienza renale immediata alla nascita, oppure i reni possono essere ingranditi e funzionare normalmente alla nascita, quindi progredire nei prossimi anni a malattie renali e insufficienza renale peggiori. Oltre la metà dei bambini nati con questo avrà insufficienza renale all’età di 10 anni. L’ipertensione è spesso un problema. Alcuni bambini con forme particolarmente gravi possono nascere con polmoni troppo piccoli per poter respirare da soli. Alcuni di questi bambini possono morire nella prima infanzia.
La malattia colpisce anche altre parti del corpo oltre al rene, soprattutto il fegato. Cisti e cicatrici del fegato possono essere un problema fin dalla prima infanzia, e può essere il problema più grave in alcuni bambini con ARPKD.
ARPKD si trova in 1: 20.000-1: 40.000 neonati. Al momento non ci sono cure specifiche per questa malattia.
Come aiuta il test genetico?
A volte è difficile essere sicuri che un bambino abbia ARPKD. Alcune altre malattie possono avere lo stesso aspetto in un neonato, e forme lievi della malattia non possono presentarsi fino a più tardi durante l’infanzia , e quindi possono presentarsi prima interessando il fegato. Un test genetico può confermare la presenza di una mutazione nei geni PKHD1 e confermare che il problema è ARPKD e non qualche altro problema renale che avrebbe bisogno di monitoraggio o trattamento diverso.
Una volta trovata una mutazione nel gene PKHD1 in una famiglia, si può decidere se testare altri membri della famiglia sarebbe utile. In generale, il test di altri bambini che non sembrano avere problemi non è suggerito per rari geni autosomici recessivi.
Altre informazioni possono essere trovate all’indirizzo:
- PKD Foundation https://pkdcure.org/
- Test genetici http://www.genetests.org/