La reazione di metilazione e degradazione esaustiva di Hofmann
Questa reazione è anche chiamata reazione di eliminazione di Hofmann. È stato usato molto nella determinazione della struttura dei composti organici che contengono un atomo di azoto amminico. È stato applicato all’indagine della struttura di molte ammine naturali complesse, come gli alcaloidi, dopo che la sua utilità è stata apprezzata.
La sequenza di reazione sfrutta il fatto che la maggior parte degli idrossidi di ammonio quaternario si decompongono al riscaldamento per dare un’ammina terziaria, un’olefina e acqua. Naturalmente, un composto come l’idrossido di tetrametilammonio non può dare un’olefina a causa della natura strutturale dei gruppi attaccati all’azoto. Tali idrossidi devono decomporsi per dare un alcol piuttosto che un’olefina e acqua.
Tuttavia, se non c’è collegato l’atomo di azoto di almeno una catena di due atomi di carbonio, e se c’è almeno un atomo di idrogeno sulla β-carbonio (con il rispetto per l’azoto), un olefine e acqua accompagnerà una ammina terziaria quando il quaternario di ammonio idrossido è decomposto da riscaldamento.
Un’indagine approfondita del meccanismo della reazione di degradazione di Hofmann ha dimostrato che questo è un esempio di β-eliminazione dell’idrogeno. La specie attaccante è uno ion idrossile che è certamente disponibile in idrossidi di ammonio quaternario; questo rimuove un atomo di idrogeno sul carbonio che si trova nella posizione β rispetto all’atomo di azoto quaternario. La carica positiva sull’azoto è la forza trainante della reazione. Come si può vedere, gli elettroni si muovono nella direzione dell’atomo di azoto caricato positivamente.
Se non c’è l’atomo di idrogeno sulla β-carbonio, la reazione deve prendere il corso sopra indicato e di un alcool accompagna l’ammina terziaria come un prodotto di reazione.
La degradazione è semplicemente il primo passo nella delucidazione strutturale di molti composti. Il primo passo è la metilazione dell’azoto in un’ammina la cui struttura vogliamo determinare e questa metilazione viene effettuata allo stadio finale possibile, vale a dire allo stadio dell’alogenuro di ammonio quaternario. Questa è la ragione per l’uso del termine metilazione esaustiva. L’alogenuro viene quindi convertito nell’idrossido di ammonio quaternario e questo viene degradato (quando strutturalmente possibile) nella fase di eliminazione di Hofmann che abbiamo appena discusso.
Lo ioduro di metile è il reagente di scelta nella fase di metilazione esaustiva della sequenza. Se lo si desidera, la reazione può essere eseguita con precisione analitica e quando ciò viene fatto è possibile distinguere se si tratta di un’ammina primaria, un’ammina secondaria o un’ammina terziaria.
Un’ammina primaria “consumerà” tre moli di ioduro di metile prima che venga raggiunto lo stadio di alogenuro di ammonio quaternario:
Un’ammina secondaria richiede due moli di ioduro di metile e un’ammina terziaria richiede solo una mole di ioduro di metile per raggiungere lo stadio del sale quaternario.
Diamo un’occhiata a diversi esempi in cui diversi tipi di ammine subiscono la reazione di metilazione ed eliminazione esaustiva di Hofmann. Il primo passo è la metilazione, il secondo è la conversione dello ioduro quaternario nell’idrossido quaternario seguito dalla decomposizione termica dell’idrossido.
Ora, vediamo nell’ultimo esempio che ci sono due β-atomi di carbonio rispetto all’azoto; una porta a due atomi di idrogeno, gli altri tre.
È possibile scrivere un’eliminazione di un atomo di idrogeno dal carbonio metilico:
Questo porterebbe a 1-butene, piuttosto che per il isomerica 2-butene. Sappiamo per esperienza che l’etilene meno sostituito è ottenuto come prodotto predominante in un’eliminazione di Hofmann. Le rese dei prodotti di cui sopra sono mostrate nella reazione generale:
Questo tipo di risultato complessivo è stato enunciato in Hofmann la Regola che stabilisce che quaternario ioni dare all’eliminazione prevalentemente il minimo sostituito etilene possibile. Mentre otteniamo miscele quando si possono formare due o più alcheni, la regola di Hofmann vale generalmente per le eliminazioni in cui sono coinvolti ioni quaternari. Gli ioni solfonio danno risultati simili:
L’Hofmann regola è che ricorda un’altra regola enunciata in connessione con l’eliminazione, il Saytzeff Regola. Ciò riguarda le eliminazioni da composti neutri come la deidroalogenazione degli alogenuri alchilici e la disidratazione degli alcoli. La regola di Saytzeff afferma che i composti neutri all’eliminazione danno una predominanza dell’etilene più altamente sostituito possibile.
non è sempre possibile prevedere il corso di Hofmann eliminazione nonostante la prognosi generale dal Hofmann Regola. Tuttavia, è più facile prevedere in alcuni casi che in altri. Ad esempio, non siamo sorpresi dal seguente risultato in cui un idrogeno su un β-carbonio adiacente ad un anello aromatico compete nel processo di eliminazione con un atomo di idrogeno su un β-carbonio ulteriormente rimosso dall’anello aromatico:
Resa inferiore all ‘ 1% di etilene e resa del 93% di si ottiene stirene . Ora, questo è un apparente disprezzo della regola Hofmann. Chiaramente, lo stirene è un etilene più sostituito rispetto all’etilene stesso.
L’acidità dell’idrogeno sull’atomo di β-carbonio deve essere considerata e chiaramente quella su un atomo di carbonio benzilico è più acida a causa dell’effetto di risonanza del vicino anello benzenico. Questo predomina sull’effetto induttivo che è operativo in un gruppo alchilico. Dobbiamo anche considerare le situazioni steriche che si ottengono in casi specifici. Ad esempio, la fenildihydrothebaine fornisce due prodotti di degradazione isomerica che, dopo un’ulteriore sequenza di Hofmann, danno lo stesso prodotto privo di azoto.
Abbiamo precedentemente discusso ammine alifatiche. Un quadro leggermente diverso si ottiene nelle ammine eterocicliche in cui l’atomo di azoto fa parte di un anello, sebbene le fasi di metilazione ed eliminazione esaustive siano, in linea di principio, le stesse. Se un atomo di azoto amminico si trova all’interno di un anello, non può essere un’ammina primaria poiché almeno due dei suoi legami sono legati al carbonio in modo che al massimo un solo legame possa essere all’idrogeno. Cerchiamo di esemplificare ciò che accade nell’ammina secondaria piperidina:
confrontiamo la suddetta sequenza di reazioni con quella di un alifatici ammina secondaria contenente cinque atomi di carbonio, lo stesso numero in piperidina, ad es.
In entrambe le reazioni di C5 ammine secondarie (essi non possono essere effettivamente isomerica perché l’anello composto di necessità deve avere due atomi di idrogeno in meno rispetto alifatici compound), due moli di ioduro di metile sono consumati prima del quaternario ioduro stadio è raggiunto. In entrambe le serie gli ioduri vengono convertiti negli idrossidi quaternari e questi vengono decomposti. Ma si noti che nella serie alifatica si ottiene un’olefina C4 priva di azoto e la trimetilammina e l’acqua vengono estruse dalla molecola precursore. Nella serie eterociclica, tuttavia, solo l’acqua si forma attraverso l’eliminazione di un atomo di idrogeno sull’atomo di β-carbonio rispetto all’azoto, ma l’azoto rimane ancora nella molecola.
Per ottenere un composto privo di azoto dobbiamo ripetere sia le fasi di metilazione che quelle di eliminazione. In questa fase, poiché abbiamo un’ammina terziaria, una mole di ioduro di metile è sufficiente per la preparazione dell’alogenuro quaternario e infine si ottiene 1,4-pentadiene come prodotto privo di azoto, accompagnato questa volta da trimetilammina e acqua.
Quindi è abbastanza facile dire se un atomo di azoto amminico forma parte di un anello in una struttura organica.
Se un azoto amminico terziario fa parte di un anello abbiamo un caso analogo a quello della piperidina. Uno Hofmann sequenza prevede l’utilizzo di una sola mole di ioduro di metile, dal momento che l’ammina è il terziario, ma il prodotto contiene ancora azoto:
Se si desidera rimuovere l’azoto prodotto è necessario ripetere l’Hofmann sequenza. Anche in questo caso è richiesta solo una mole di ioduro di metile.
La reazione di metilazione e degradazione esaustiva di Hofmann è stata ampiamente utilizzata negli studi strutturali di alcaloidi in cui l’azoto fa parte di un anello ridotto (come la piperidina) o di un anello parzialmente ridotto, ma è inutile nello studio di alcaloidi in cui l’azoto fa parte di un anello a un livello di ossidazione più elevato. Fallisce, ad esempio, in piridina, chinolina e isochinolina e negli alcaloidi che contengono questi rispettivi nuclei rispetto all’estrusione dell’azoto da tali nuclei.
Tutte queste sostanze precursori sono ammine terziarie, danno piridinio, quinolinium e isoquinolinium sali quaternari, questi sono convertibili in loro idrossidi, ma, per ovvi motivi strutturali, Hofmann eliminazione non può verificarsi.
I composti di ammonio quaternario sono talvolta usati come catalizzatori di base in varie reazioni organiche. L’idrossido di benziltrimetil-ammonio, ad esempio, è stato spesso usato come un forte catalizzatore di base nella condensazione di Michael.
Tali composti sono stati utilizzati anche come agenti alchilanti. Ad esempio, è possibile alchilare il gruppo fenolico della morfina per dare codeina ad alte rese, utilizzando l’etossido di feniltrimetil-ammonio. Altri reagenti come il solfato di dimetile o lo ioduro di metile in combinazione con una base, se usati per la stessa alchilazione causerebbero la quaternizzazione dell’atomo di azoto terziario nella morfina e ridurrebbero la resa della codeina.
