Astratto
Obiettivo. La percentuale di pazienti con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e ulcere indotte da aspirina a basse dosi (LDA) che lamentano sintomi gastrointestinali è stata generalmente considerata bassa. Lo scopo di questo studio era esaminare e confrontare i sintomi e la qualità della vita (QOL) all’insorgenza dell’ulcera peptica. Metodo. Questo studio ha coinvolto 200 pazienti che sono stati confermati dall’endoscopia per essere nella fase acuta dell’ulcera gastroduodenale (A1-H1). I pazienti hanno completato un questionario auto-somministrato (Global Overall Symptom score e SF-8) all’insorgenza dell’ulcera e i dati sono stati confrontati tra ulcere FANS/LDA e ulcere non FANS/LDA. Risultato. Il punteggio dei sintomi gastrointestinali superiori era significativamente inferiore per i pazienti che utilizzavano solo LDA (20,5 ± 9,4 nel gruppo non usante, 19,6 ± 8,6 nel gruppo solo FANS, 16,7 ± 11,6 nel gruppo solo LDA e 18,5 ± 7,2 nel gruppo FANS/LDA ). Il punteggio QOL (sintesi fisica) era significativamente inferiore nel gruppo FANS (42,1 ± 9,9) rispetto al gruppo non using (47,6 ± 7,6) (). Le caratteristiche dei pazienti non hanno mostrato differenze significative tra i gruppi, ad eccezione dell’età. Conclusione. La gravità dei sintomi addominali superiori all’insorgenza dell’ulcera peptica era simile tra i consumatori di FANS e i non consumatori.
1. Introduzione
C’è stato un recente aumento nell’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e aspirina a basse dosi (LDA), entrambi fattori di rischio per ulcere peptiche e sanguinamento gastrointestinale superiore con somministrazione prolungata . Questo uso aumentato di NSAIDs e di LDA è particolarmente notevole negli anziani, dove in molti casi i farmaci sono usati per il trattamento della malattia di base e non possono essere interrotti prontamente . Recenti linee guida sulla pratica clinica giapponese per il trattamento dell’ulcera peptica stanno incoraggiando una maggiore consapevolezza del potenziale di ulcera peptica indotta da farmaci .
Sono disponibili diversi rapporti sulla relazione tra ulcere indotte da FANS e sintomi gastrointestinali; la percentuale di pazienti con ulcere indotte da FANS che lamentano sintomi gastrointestinali è stata generalmente considerata bassa . Tuttavia, la maggior parte della ricerca riportata non è riuscita a includere gruppi di controllo di pazienti che non utilizzavano FANS o LDA, quindi non sono state raccolte prove chiare sul fatto che i sintomi dell’ulcera gastrica e duodenale siano veramente più lievi per le ulcere indotte da FANS e LDA.
Pertanto, sono stati studiati gli effetti dell’uso di FANS e / o LDA sui sintomi gastrointestinali quando si sviluppavano ulcere. Nella presente ricerca, le ulcere gastriche e duodenali sono state identificate mediante esofagogastroduodenoscopia (EGD). Ai pazienti con ulcere confermate è stato quindi chiesto di compilare questionari sui loro sintomi gastrointestinali e sulla qualità della vita correlata alla salute (QOL).
2. Pazienti e metodi
2.1. Pazienti
I soggetti erano 200 pazienti che hanno visitato la nostra clinica o una struttura correlata tra gennaio 2012 e dicembre 2015, sono stati sottoposti a EGD e sono stati diagnosticati consecutivamente con ulcera peptica acuta (stadio A1-H1).
Ai pazienti che hanno partecipato a questa ricerca è stato richiesto di soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione: (1) ambulatoriale maschile o femminile di almeno 20 anni; (2) ulcera peptica o duodenale acuta (stadio A1-H1) confermata da EGD; (3) in grado e disposto a completare questionari auto-somministrati per questa ricerca; e (4) ha fornito il consenso informato I criteri di esclusione erano i seguenti: (1) sanguinamento gastrointestinale o sintomi premonitori di sanguinamento gastrointestinale almeno 4 settimane prima (ma non più di 8 settimane prima); (2) complicazioni che potrebbero influenzare questa ricerca (tumore maligno, storia di resezione gastrica, o altri tali interventi chirurgici che potrebbero influenzare questa ricerca); o (3) considerato inadatto per la partecipazione da parte del medico responsabile.
2.2. Progettazione dello studio
Il processo è iniziato con EGD, dopo di che i pazienti con ulcere peptiche attive confermate (A1-H1) sono stati forniti con informazioni per il consenso informato e hanno chiesto di fornire il loro consenso informato scritto per partecipare a questa ricerca. La classificazione Sakita è stata utilizzata per la stadiazione dell’ulcera peptica . I pazienti hanno completato un questionario auto-somministrato per valutare i loro sintomi gastrointestinali all’insorgenza dell’ulcera. Allo stesso tempo, ai pazienti è stato anche chiesto di utilizzare un questionario QOL correlato alla salute per segnare la loro condizione all’insorgenza dell’ulcera. I sintomi gastrointestinali sono stati valutati con la scala Global Global Symptom (GOS) e la forma abbreviata 8 Health Survey (SF-8) è stata utilizzata per la QOL correlata alla salute . GOS è stato definito come otto elementi per convalidare i sintomi dispeptici ed è stato utilizzato negli studi clinici per valutare i sintomi dispeptici e l’efficacia del trattamento . Abbiamo misurato la gravità di otto sintomi (dolore epigastrico, bruciore di stomaco, rigurgito, pienezza postprandiale, nausea/vomito, eruttazione, sazietà precoce e gonfiore) su una scala Likert a 7 punti (1 = nessun problema ; 2 = problema minimo ; 3 = problema lieve ; 4 = problema moderato ; 5 = problema moderatamente grave ; 6 = problema grave ; e 7 = problema molto grave ).
Il GOS completato è stato raccolto dagli investigatori che non sono stati autorizzati a modificare i risultati riportati dai pazienti. I pazienti sono stati esclusi dalla considerazione se non hanno risposto nemmeno a una domanda sui questionari.
Sono state valutate anche le caratteristiche basali del paziente, inclusi fattori ordinari (sesso, età, altezza, peso e anamnesi), fumatore/non fumatore, bevitore/non bevitore, utilizzatore di FANS/non utilizzatore (nome del farmaco, dose e durata dell’uso), utilizzatore di LDA/non utilizzatore (nome del farmaco, dose e durata dell’uso) e utilizzatore di ulcera peptica / non utilizzatore (nome del farmaco, dose e durata dell’uso). Abbiamo eseguito tutti gli esperimenti in conformità con i regolamenti di etica umana (Hyogo College of Medicine: numero 970). Il processo è stato condotto secondo i principi che regolano la ricerca umana nella Dichiarazione di Helsinki. Tutti gli autori hanno avuto accesso ai dati dello studio e hanno esaminato e approvato il manoscritto finale.
2.3. Outcome Measures
L’endpoint primario era la differenza nei punteggi dei sintomi gastrointestinali e nei punteggi QOL correlati alla salute tra utenti e non utenti di FANS e LDA all’insorgenza di ulcera peptica, rispetto ai seguenti gruppi di pazienti: solo FANS, solo LDA, FANS + LDA e non uso (né FANS né LDA). L’endpoint secondario era quello di valutare la correlazione tra età e gravità dei sintomi addominali superiori all’esordio.
2.4. Analisi statistica
Tutti i risultati sono stati espressi come media ± deviazione standard (SD). Le caratteristiche dei pazienti arruolati sono state analizzate dal test esatto di Fisher e solo il sesso è stato analizzato dal test del chi-quadrato. Il punteggio dei sintomi addominali superiori e il punteggio HRQOL sono stati determinati utilizzando il t-test non abbinato. L’analisi di correlazione è stata eseguita con il coefficiente di correlazione di rango (rs) di Spearman. Significato è stato definito come un valore di .
3. Risultati
3.1. Caratteristiche dei pazienti arruolati
I 174 soggetti analizzati consistevano in 106 uomini e 68 donne, con un’età media di 64 anni.3 ± 16 anni. C’erano 108 pazienti con ulcera gastrica, 43 con ulcera duodenale e 23 con ulcera gastroduodenale. I pazienti che non hanno usato né FANS né LDA hanno rappresentato il 49,0% (85 pazienti). Il gruppo con solo FANS comprendeva 52 pazienti (30,0%), il gruppo con solo LDA comprendeva 21 pazienti (12,0%) e il gruppo con FANS + LDA aveva 16 pazienti (9,0%) (Figura 1). Non ci sono state differenze significative tra i gruppi nelle caratteristiche dei pazienti, ad eccezione dell’età (significativamente più alta nel gruppo solo con LDA rispetto al gruppo solo con FANS e al gruppo non usante) (Tabella 1).
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| NSAIDs: nonsteroidal anti-inflammatory drugs; LDA: low-dose aspirin; PPI: proton-pump inhibitor. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Punteggio dei sintomi addominali superiori e uso o non uso di FANS/LDA
Il punteggio dei sintomi gastrointestinali superiori era significativamente più basso nel gruppo di soli FANS (20,5 ± 9,4 nel gruppo di non uso, 19,6 ± 8,6 nel gruppo di soli FANS, 16,7 ± 11,6 nel gruppo di soli LDA e 18,5 ± 7,2 nel gruppo di FANS + LDA, Figura 2). I sintomi erano completamente assenti all’insorgenza dell’ulcera nel 5,9% dei pazienti con ulcere gastroduodenali che non utilizzavano né FANS né LDA (gruppo FANS/LDA non using, 5/85 soggetti) (Figura 3).
3.3. Punteggio HRQOL e uso o non uso di FANS / LDA
Il punteggio di sintesi del componente fisico è stato significativamente inferiore nel gruppo FANS rispetto a quello nel gruppo non using o nel gruppo LDA (47,6 ± 7,6 nel gruppo non using, 42,1 ± 9,9 nel gruppo FANS-only, 46,0 ± 10,1 nel gruppo LDA-only e 40,4 ± 9,6 nel gruppo FANS/LDA ). Il punteggio di sintesi della componente mentale è stato di 46,1 ± 8,2 nel gruppo non in uso, 45,4 ± 7,6 nel gruppo solo FANS, 46,0 ± 9,5 nel gruppo solo LDA e 48,2 ± 8,3 nel gruppo FANS/LDA, senza alcuna differenza significativa tra i quattro gruppi (Figura 4).
Tra i pazienti non usanti, il punteggio QOL fisico è stato di 49,5 ± 6,7 per i pazienti che non presentavano sintomi all’insorgenza dell’ulcera e di 47,4 ± 7,6 per i pazienti che presentavano tali sintomi, senza differenze significative tra i due gruppi. Il punteggio di sintesi psicologica per questi pazienti è stato di 48,9 ± 9.5 nei pazienti che non presentavano sintomi all’insorgenza dell’ulcera e 45,9 ± 8,2 nei pazienti che presentavano tali sintomi, senza differenze significative tra i due gruppi.
3.4. Correlazione tra età e gravità dei sintomi addominali superiori all’esordio
Gli 85 pazienti del gruppo non using tendevano a mostrare una relazione inversa tra età e gravità dei sintomi addominali superiori all’inizio, ma tale relazione non era significativa (rs = -0,130, ) (Figura 5).
4. Discussione
Questo studio è il primo studio osservazionale multicentrico per esaminare e confrontare i sintomi e la QOL all’insorgenza dell’ulcera tra ulcere FANS/LDA e ulcere non FANS/LDA in pazienti nella fase acuta dell’ulcera peptica (A1-H1) come confermato da EGD. Rapporti precedenti hanno ipotizzato che le ulcere indotte da FANS raramente causino sintomi e che tali sintomi si sviluppino improvvisamente . Un’indagine sui sintomi gastrointestinali è stata condotta in circa 1000 pazienti affetti da artrite che sono stati in grado di sottoporsi a endoscopia e sono stati trattati con FANS per almeno 3 mesi . Dei soggetti che hanno sviluppato un disturbo della mucosa gastrointestinale durante il trattamento con FANS, circa la metà non ha riportato alcun sintomo. Quando il punteggio Lanza, che valuta l’entità del danno nelle lesioni della mucosa gastrica, è stato utilizzato per valutare i sintomi dei pazienti, circa il 60% dei pazienti con danno della mucosa gastrica non ha riportato sintomi . A causa di tali risultati, i disturbi gastrointestinali asintomatici sono stati generalmente considerati caratteristici della lesione gastrointestinale indotta da FANS. I risultati hanno suggerito che gli effetti analgesici dei FANS potrebbero aver contribuito alla natura asintomatica di queste ulcere indotte dai FANS alleviando i sintomi addominali superiori. Tuttavia, poiché questi studi non includevano un gruppo di controllo di pazienti che non assumevano FANS, non è stato possibile trarre conclusioni.
È stata anche riportata un’associazione tra LDA, sintomi addominali superiori e disturbi della mucosa gastrica. L’EGD è stato condotto in 187 pazienti che stavano assumendo aspirina e sono state valutate ulcere ed erosioni. Le erosioni sono state trovate in più del 60% dei pazienti e le ulcere gastroduodenali sono state trovate in circa l ‘ 11%. Tuttavia, l’indagine sull’associazione tra sintomi gastrointestinali e presenza o assenza di ulcere ha mostrato che un’alta percentuale (almeno il 50%) di pazienti era asintomatica anche quando erano presenti ulcere . Non è stata riportata alcuna differenza significativa tra i gruppi di pazienti con e senza ulcere. Ciò indica che è problematico tentare di determinare la presenza di ulcere indotte da FANS o aspirina semplicemente da sintomi gastrointestinali. Tali risultati suggeriscono che i pazienti con ulcere indotte da farmaci possono mostrare pochi sintomi e che tali sintomi possono comparire improvvisamente. Tuttavia, tale ricerca mancava anche di un gruppo di controllo che non prendeva LDA, quindi i risultati non possono essere considerati scientificamente provati. Nella presente ricerca per studiare i sintomi delle ulcere indotte da FANS e LDA, i sintomi dell’ulcera sono stati confrontati tra un gruppo FANS/LDA e un gruppo non FANS/LDA. Questo confronto ha mostrato sintomi chiari nel gruppo FANS / LDA, il che è stato interessante, data la saggezza comune che tali ulcere in tali pazienti sono generalmente asintomatiche.
In questo studio, il metodo di studio recall è stato utilizzato per indagare i sintomi all’inizio delle ulcere indotte da FANS. La maggior parte delle ulcere si risolve spontaneamente, quindi per le ulcere allo stadio H1 o superiore, l’insorgenza dell’ulcera è stata assunta entro 1 mese in precedenza e ai pazienti è stato chiesto di ricordare i sintomi più intensi che avevano sperimentato entro quel periodo di 1 mese. Questi sintomi all’inizio dell’ulcera sono stati poi confrontati con le ulcere indotte dai FANS e le ulcere ordinarie. Questo metodo è limitato dal potenziale pregiudizio di richiamo (il paziente sta rispondendo al questionario a memoria e potrebbe non registrare con precisione i sintomi effettivi) e dal momento incerto dell’insorgenza (il questionario sta esaminando i sintomi delle ulcere per le quali la data effettiva di insorgenza è sconosciuta). Tuttavia, tale pregiudizio si applica ugualmente a entrambi i gruppi di pazienti, quindi i risultati di questo confronto tra utenti NSAID / LDA e non utenti dovrebbero essere significativi.
Inoltre, in questa ricerca, ogni paziente è stato sottoposto a endoscopia e, se i risultati indicavano chiaramente la presenza di un’ulcera gastroduodenale, al paziente è stato chiesto di compilare un questionario sull’intensità dei sintomi gastrointestinali al momento dell’insorgenza dell’ulcera. Le ulcere gastroduodenali sono spesso asintomatiche. Tuttavia, la presente ricerca è stata progettata per mostrare la percentuale di pazienti con ulcera che non hanno riportato sintomi all’insorgenza dell’ulcera. Riteniamo che i risultati attuali forniscano nuove importanti informazioni, poiché il 5,9% dei pazienti con ulcere gastroduodenali era asintomatico al momento dell’insorgenza dell’ulcera. QOL è stato anche esaminato in pazienti non usanti FANS/LDA. Sebbene la differenza non fosse significativa, sono stati osservati punteggi QOL fisici più elevati nei pazienti che erano asintomatici all’inizio dell’ulcera rispetto a quei pazienti che avevano manifestato sintomi. Questo punteggio QOL fisico più elevato fornisce supporto scientifico per l’ipotesi intuitiva che la QOL sia migliorata dall’assenza di sintomi gastrointestinali.
La presente ricerca non ha mostrato alcuna differenza nell’intensità dei sintomi gastrointestinali tra ulcere FANS e non FANS, ma sintomi più lievi nelle ulcere LDA rispetto alle ulcere non LDA. Questi risultati sono alquanto difficili da interpretare. Dal punto di vista dell’efficacia del farmaco per quanto riguarda gli effetti antinfiammatori e analgesici, sembra improbabile che le ulcere da LDA siano associate a sintomi più lievi. L’età del paziente sembra essere un fattore associato ai sintomi più lievi osservati con le ulcere da LDA; c’era una correlazione non significativa tra i sintomi dell’ulcera e l’età del paziente, con una tendenza verso sintomi più lievi nei pazienti più anziani (dati non mostrati). I dati sono disponibili anche da altri studi che mostrano una diminuzione generale dei sintomi con l’aumentare dell’età. In particolare, è stata riportata un’associazione tra invecchiamento e ipoestesia gastrointestinale in aree come l’esofago, e la possibilità di tali effetti non può essere esclusa in questo caso . Per quanto riguarda i sintomi addominali superiori, il dolore era significativamente più basso nel gruppo che faceva uso di LDA che nel gruppo non usante o nel gruppo FANS. Nessuna differenza significativa è stata notata in altri sintomi come indigestione e bruciore di stomaco.
In questa ricerca è stato studiato anche il QOL correlato alla salute. La correlazione tra sintomi addominali e QOL è ben documentata e abbiamo anticipato che un confronto tra QOL tra pazienti con ulcera FANS e non FANS confermerebbe che non vi è alcuna reale differenza nei sintomi tra questi due gruppi. Tuttavia, la QOL fisica era effettivamente inferiore nei pazienti con ulcera FANS rispetto ai pazienti con ulcera non FANS. Questa riduzione del QOL fisico potrebbe non essere stata necessariamente causata da ulcera peptica; potrebbe invece essere un effetto della malattia di base per la quale sono stati utilizzati i FANS. All’interno della categoria dei punteggi QOL, una riduzione del punteggio di sintesi fisica da sola potrebbe indicare l’influenza della malattia di base, mentre nessuna differenza nel punteggio di sintesi psicologica suggerisce che i sintomi non differiscono tra i due gruppi. Infatti, il 70% dei pazienti che hanno usato i FANS in questa ricerca ha avuto condizioni come l’osteoartrite e la stenosi spinale che hanno influenzato negativamente le loro attività di vita quotidiana, e i risultati sopra descritti potrebbero essere stati influenzati da tali condizioni.
Perché i sintomi potrebbero non essere ridotti, anche se il paziente sta usando FANS? La gravità dei sintomi è vissuta in modo diverso da persona a persona, quindi questa domanda non può essere risolta con precisione se non intervistando gli stessi pazienti sui sintomi di ulcere di gravità simile che si sono sviluppate in due diverse occasioni: una volta durante l’assunzione di FANS e l’altra senza assumere FANS. Sembra possibile che i FANS inibiscano i sintomi in una certa misura all’insorgenza dell’ulcera, ma quell’inibizione era troppo piccola per essere rilevata dal presente metodo di ricerca basato sul richiamo. Tuttavia, gli attuali risultati della ricerca contraddicono chiaramente la saggezza comune che le ulcere peptiche indotte da FANS tendono ad essere asintomatiche all’esordio. È possibile che i FANS non abbiano molto effetto sui sintomi addominali. Ciò è perché la ragione più comune per l’interruzione di NSAIDs è che i pazienti avvertono i sintomi addominali superiori. I FANS orali non solo provocano direttamente un disturbo della mucosa, ma la somministrazione orale accelera anche la secrezione di acido gastrico, che è una delle ragioni dell’insorgenza dei sintomi.
Questo studio ha diverse limitazioni. In primo luogo, è stato uno studio osservazionale. In secondo luogo, un numero relativamente elevato di pazienti (26 pazienti) è stato escluso dalla considerazione perché ha fornito informazioni incomplete o insufficienti nel questionario. I pazienti sono stati esclusi da questo studio se hanno fornito voci incomplete o insufficienti anche per un solo elemento. Questo gran numero di esclusioni potrebbe essere dovuto al progetto di ricerca, che comprendeva piccoli ospedali generali, così come i grandi ospedali di punta. La maggior parte dei questionari incompleti o insufficienti provenivano dagli ospedali generali, probabilmente a causa di una relativa mancanza di consapevolezza dei principi della ricerca clinica in tali ospedali. Inoltre, per quanto riguarda l’infezione da H. pylori, non l’abbiamo verificata nel presente studio, perché abbiamo focalizzato la nostra attenzione sugli effetti dell’uso di FANS e/o LDA sui sintomi gastrointestinali quando le ulcere si sono sviluppate nella nostra clinica o in una struttura correlata.
In conclusione, questo è stato il primo studio osservazionale ad esaminare e confrontare sintomi e QOL all’insorgenza dell’ulcera tra ulcere FANS/LDA e ulcere non FANS / LDA in pazienti nella fase acuta dell’ulcera peptica. La gravità dei sintomi dell’addome superiore all’insorgenza dell’ulcera peptica era simile tra i pazienti trattati con FANS e quelli non trattati con FANS.
Approvazione etica
Questo studio è stato approvato dal regolamento etico umano (Hyogo College of Medicine: numero 970). Il processo è stato condotto secondo i principi che regolano la ricerca umana nella Dichiarazione di Helsinki.
Consenso
Il consenso informato è stato ricevuto da tutti i pazienti.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.
Contributi degli autori
Tutti gli autori hanno preparato il protocollo del manoscritto e scritto il documento. Toshihiko Tomita e Sumire Mori sono stati coinvolti nell’acquisizione e nell’analisi dei dati. Tutti gli autori hanno contribuito all’interpretazione dei dati e hanno esaminato criticamente il manoscritto per importanti contenuti intellettuali. Tutti gli autori hanno approvato la versione finale del manoscritto. Hirokazu Fukui ha fornito il disegno statistico. Jiro Watari e Hiroto Miwa hanno coordinato l’acquisizione dei dati e la supervisione dello studio.