la Diagnosi e il Trattamento dell’Epatite Cronica nei Cani; Sintesi del 2019 ACVIM Consenso

Daniela Vrabelova Ackley, DVM, DACVIM
angell.org/internalmedicine
MSPCA-Angell Ovest
781-902-8400

Questo consenso è stato generato da pubblicato veterinaria e selezionati gli studi umani riassunti da una giuria di 7 specialisti con grande esperienza e formazione in canino epatologia.

Quando la biopsia epatica rivela infiammazione dobbiamo fare attenzione a distinguere tra epatopatia primaria e secondaria. In entrambi i casi sono presenti infiltrati infiammatori tra cui infiammazione linfocitica, plasmacitica o granulomatosa. La differenza chiave è che nelle epatopatie primarie, la prova della morte delle cellule degli epatociti è veduta con i gradi variabili di fibrosi e di rigenerazione. Le epatopatie secondarie o “reattive” si verificano a causa di un processo patologico primario altrove nel corpo, spesso nel tratto gastrointestinale (GIT), che causa infiammazione nel fegato senza necrosi e fibrosi. Questa è una considerazione molto importante quando si interpretano le biopsie epatiche perché la malattia primaria deve essere studiata e affrontata. Discuteremo l’epatite cronica primaria nei cani (CH).

EZIOLOGIA

Sebbene vi sia evidenza di cause infettive, metaboliche, tossiche e immunitarie di CH, la maggior parte dei casi è idiopatica (Tabella 1.).

Tabella 1. Fattori eziologici implicati in CH e forza relativa di evidenza basata sulla letteratura.

ETIOLOGY	SUBCATEGORY	EVIDENCE
Immune		Moderate-strong
Toxic	Copper	Strong
Metabolic	Protoporphyria	Moderate (rare)
	Alpha-1-anti-trypsin	Weak
Infectious	Leptospirosis	Moderate
	Leishmaniasis	Moderate-strong
	Rickettsial	Weak
	Mycobacteria	Moderate
	Histoplasmosis	Moderate
	Bartonella	Weak
	Protozoal (Neospora, Sarcocystis, Toxoplasma)	Moderate
	Viral	Trascurabile

CAUSE INFETTIVE

In contrasto con la medicina umana, non vi è una forte evidenza di eziologia virale nella CH canina. La leptospirosi causa epatite acuta ma può anche indurre una risposta pyogranulomatosa cronica. Ehrlichia canis è stata associata con CH e sperimentalmente infezione con Anaplasmosis spp. può causare epatite subacuta. Molteplici altre malattie sistemiche possono avere coinvolgimento epatico, ma le lesioni sono tipicamente acute e necrotizzanti e parte di un disturbo multisistemico.

DROGHE E TOSSINE

Parecchi farmaci e tossine sono stati implicati in danno epatico compreso carprofen, oxibendazole, amiodarone, aflatoxin e cycasin. Molto spesso causano epatopatia acuta, ma in alcuni casi CH o cirrosi sono potenziali sequele. Forti prove indicano che fenobarbital, primidone, fenitoina e lomustina possono causare CH. Negli esseri umani, si stima che gli integratori a base di erbe e dietetici siano responsabili fino al 18% della lesione epatica indotta da farmaci! Tossicità supplemento è di solito difficile da dimostrare in medicina veterinaria, ma una storia completa di droga compresi gli integratori è di vitale importanza.

La lesione tossica più comune che causa CH nei cani è la CH associata al rame, pertanto ogni biopsia epatica deve essere valutata per un contenuto di rame epatico anormale. Si sospetta una alterata escrezione epatica di rame nella bile, un’eccessiva assunzione di cibo o entrambi. Il gruppo ritiene che le attuali linee guida dietetiche (nessun limite massimo per il rame alimentare), insieme a una modifica delle premiscele Cu più biodisponibili negli 1990, siano collegate all’aumento dell’accumulo di Cu epatico nei cani come osservato in più studi.

CONDIZIONI METABOLICHE

La carenza di alfa-1 antitripsina (AAT), causata da un’elaborazione epatica anormale di AAT, provoca la ritenzione di epatociti di proteine anormalmente piegate che causano CH nei Cocker Spaniel americani e inglesi. Non è noto se l’accumulo di AAT epatico causi malattie epatiche o rifletta semplicemente lesioni epatiche.

CH IMMUNO-MEDIATO

Nell’uomo, la diagnosi di epatite autoimmune si basa su diversi criteri tra cui marcatori sierici (enzimi, IgG e anticorpi microsomiali antinucleari, anti-mitocondriali, anti-epatici e renali), esclusione di altre cause, istologia tipica e risposta al trattamento immunosoppressivo. Si pensa che si verifichi in individui geneticamente predisposti esposti a determinati fattori scatenanti (patogeni, farmaci, vaccinazioni, tossine o cambiamenti del microbioma GI).

Sulla base degli studi veterinari disponibili, una base immunitaria per CH è suggerita da diversi criteri (infiltrato linfocitario, espressione anormale di MHC di classe II, autoanticorpi sierici positivi, storia familiare e predisposizione femminile). La diagnosi clinica presuntiva di CH immuno-mediata richiede l’eliminazione di altre eziologie e una risposta favorevole al trattamento immunosoppressivo.

SEGNALAZIONE

Vi è una forte evidenza di una maggiore prevalenza di CH in Bedlington terrier, Doberman pinscher, Labrador retriever, dalmati, cocker spaniel americani e inglesi, springer spaniel inglesi, West Highland white terrier e barboncini standard. L ‘ età media complessiva di insorgenza dei segni clinici è di 7,2 anni.

PATOLOGIA CLINICA

Persistente (> 2 mesi) aumenti inspiegabili di ALT con o senza altre modifiche di laboratorio è il miglior test di screening attualmente disponibile per la diagnosi precoce di CH.

Se sia ALT che ALP sono aumentati, l’entità dell’aumento di ALT spesso supera quella di ALP. C’è una lunga fase subclinica in cui la diagnosi dovrebbe essere perseguita con le migliori possibilità di intervento. Una volta che si sviluppano segni evidenti, spesso rappresentano complicanze della malattia in stadio avanzato con prognosi infausta (ipertensione portale, ascite, HE, disturbi della coagulazione, infezione e ulcerazione gastroduodenale).

L’iperbilirubinemia è riportata nel 50% dei cani con CH ed è un indicatore prognostico negativo. L’ipoalbuminemia è un marcatore tardivo di insufficienza epatica sintetica. La diminuzione del PANINO e del colesterolo si sviluppa in circa il 40% dei cani con CH, di solito una volta che si sviluppa la cirrosi. L’ipoglicemia è più spesso associata a insufficienza epatica acuta. Gli acidi biliari sierici sono il test di funzionalità epatica più sensibile. Tuttavia, non sono sensibili per le prime fasi di CH e non dovrebbero essere utilizzati come base per decidere di perseguire la biopsia epatica.

IMAGING

L’ecografia epatica è la modalità di imaging più utile per i cani con CH, tuttavia, la sua sensibilità è bassa (il fegato può avere un aspetto normale nel 14-57% dei cani con CH soprattutto nelle fasi iniziali) e nessuna modifica è diagnostica per CH.

BIOPSIA

La preoccupazione principale per qualsiasi campionamento epatico è l’emorragia. Studi pubblicati che includevano un gruppo eterogeneo di disturbi epatici indicano un’incidenza relativamente bassa di complicanze emorragiche dell ‘ 1,2-3,3%. I test utilizzati per valutare il rischio di emorragia includono PCV, conta piastrinica, PT, aPTT, fibrinogeno, BMBT e vWF in razze predisposte. Ad alto rischio di cani (CPV < 30%, Piastrine < 50,000, PT o aPTT > 1,5 volte il limite superiore, fibrinogeno < 100 mg/dl, BMBT > 5 min, vWF < 50%) dovrebbe avere laparoscopica del fegato biopsia in cui le lesioni del tessuto è minore rispetto alla chirurgia e l’emostasi può essere più controllato rispetto a ecoguidata biopsia con ago. I pazienti devono essere ospedalizzati durante la notte dopo una biopsia epatica per monitorare l’emorragia o altre complicazioni. Non ci sono prove sufficienti per raccomandare la profilassi di routine con plasma fresco congelato, altri emoderivati o vitamina K e il loro uso deve essere considerato caso per caso.

Gli aspirati con ago sottile non hanno alcun ruolo nella diagnosi definitiva di CH, perché spesso mancano infiltrati infiammatori, estensione della fibrosi o accumulo anormale di rame.

La laparotomia è indicata se vi è una preoccupazione per l’ostruzione del dotto biliare extra-epatico (EHBDO), grave patologia della cistifellea o anomalia vascolare.

La laparoscopia è il metodo di scelta per la biopsia epatica nei cani con sospetta CH, in quanto questo metodo minimamente invasivo consente una valutazione grossolana del fegato, del sistema biliare extra-epatico e l’acquisizione sicura di grandi biopsie mirate da più lobi epatici (Pic. 1.). Si devono ottenere almeno 5 biopsie da almeno 2 lobi epatici per istopatologia (3), coltura aerobica/anaerobica (1) e analisi quantitativa del rame (1). La biopsia epatica ecoguidata è meno invasiva, ma le dimensioni ridotte del campione compromettono frequentemente la diagnosi.

TRATTAMENTO

Se un’indagine diagnostica approfondita non riesce a trovare un’eziologia, può essere indicato un trattamento con agenti epatoprotettivi non specifici come l’acido ursodesossicolico e la S-adenosilmetionina. Gli effetti benefici della silimarina non sono stati dimostrati negli studi sull’uomo, pertanto non è raccomandato. Ci sono prove limitate dell’efficacia della vitamina E in CH nei cani.

Qualsiasi aumento del rame epatico deve essere trattato con D-penicillamina (il chelante di scelta) e una dieta a ridotto contenuto di rame, probabilmente per mesi o anni.

Studi supportano l’esistenza di un sottoinsieme di cani con CH che rispondono a trattamenti immunosoppressivi. Tuttavia, non sono disponibili prove sufficienti per raccomandare un protocollo immunosoppressivo ottimale. I corticosteroidi sono efficaci come trattamento di prima linea, ma portano molti effetti collaterali problematici nei cani con lesioni epatiche avanzate (ritenzione di sodio e acqua che provocano ascite, catabolismo, rischio di ulcerazione enterica precipitando encefalopatia epatica, ipercoagulabilità). Alcuni membri del pannello combinano corticosteroidi con azatioprina o ciclosporina per consentire una più rapida riduzione degli steroidi a dosi antinfiammatorie a giorni alterni. Per la maggior parte degli esperti, il mantenimento del secondo farmaco da solo era l’obiettivo. Alcuni esperti usano la ciclosporina del singolo agente due volte al giorno come trattamento di prima linea per evitare gli effetti contrari dei corticosteroidi. La mia esperienza personale con ciclosporina (Atopica) per il trattamento di CH è stata eccellente. Il micofenolato inoltre è stato usato dai membri del pannello come trattamento della prima o seconda linea e congiuntamente agli steroidi. La durata della remissione e la necessità o meno di una terapia di mantenimento per tutta la vita non sono definite.

PROGNOSI

I cani con CH in genere non vanno in remissione spontanea e c’è una grande quantità di prove che una volta diagnosticate, le lesioni istologiche di CH progrediscono e molti cani muoiono per cause legate alla loro malattia epatica. In studi multipli il tempo medio di sopravvivenza è stato di 561 ± 268 giorni. Nei cani con cirrosi, la sopravvivenza è considerevolmente più breve (23 ± 23 giorni). I fattori associati a prognosi infausta includono iperbilirubinemia, PT prolungato e aPTT, ipoalbuminemia, presenza di ascite e grado di fibrosi su biopsia.

PORTA A CASA PUNTI

Molti cani hanno un aumento di ALT, quando dovrei essere preoccupato?

• Razze predisposte
• Aumento progressivo durante le valutazioni seriali
• ALT superiore a 3 volte il limite superiore della norma
• Qualsiasi aumento della bilirubina