L’effetto clinico della supplementazione orale di vitamina D2 sulla psoriasi: uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo

Abstract

Background. Ci sono studi controllati randomizzati limitati di supplementazione orale di vitamina D nella psoriasi, soprattutto in Asia, ed i risultati sono inconcludenti. Obiettivo. Per studiare l’effetto clinico della supplementazione orale di vitamina D sulla psoriasi. Metodo. I pazienti con psoriasi sono stati randomizzati a ricevere vitamina D2 60.000 UI o pillole placebo dall’aspetto simile una volta ogni 2 settimane per 6 mesi. L’esito primario è stato il miglioramento del punteggio PASI (Psoriasis Area and Severity Index) a 3 e 6 mesi dopo il trattamento. Sono stati monitorati i livelli sierici di 25(OH)D, calcio, fosfato, ormone paratiroideo e proteina C-reattiva e gli eventi avversi. Il test chi-quadrato, il test esatto di Fisher, il test t di Student e l’analisi di correlazione di Spearman sono stati utilizzati nell’analisi statistica. Risultato. Dei 50 soggetti sottoposti a screening, 45 erano eleggibili e randomizzati al gruppo orale vitamina D2 (n=23) o al gruppo placebo (n=22). Al momento dell’iscrizione, il punteggio PASI medio era 4.45 e 26.il 7% dei pazienti aveva carenza di vitamina D. A 3 mesi, il gruppo di vitamina D2 orale ha avuto un miglioramento PASI significativamente più elevato rispetto al gruppo placebo (miglioramento PASI medio: 1,43 contro -0,33, valore p=0,034; miglioramento PASI medio%: 34,21% contro -1,85%, valore p=0,039). Il livello medio sierico di 25(OH) D era significativamente più alto nel gruppo orale con vitamina D rispetto al gruppo placebo (27,4 vs. 22,4 ng/mL, valore p=0,029). Le concentrazioni sieriche di 25(OH)D erano significativamente inversamente correlate con i punteggi PASI al follow-up di 6 mesi. Nel complesso non è stato osservato alcun evento avverso importante. Conclusione. La supplementazione orale di vitamina D2 in pazienti con psoriasi ha aumentato il livello sierico di vitamina D e migliorato significativamente l’esito del trattamento senza aumentare gli eventi avversi. Registrazione di prova. Questo studio è registrato con Thai Clinical Trials Registry TCTR20180613001.

1. Background

La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica immuno-mediata della pelle che ha una patogenesi complessa. Le lesioni cutanee psoriasiche derivano da un’epidermide iperproliferativa con differenziazione anormale. L’infiltrato infiammatorio consiste principalmente di cellule dendritiche, macrofagi e cellule T nel derma . La pelle funge sia da sito di biosintesi della vitamina D che da organo bersaglio per l’attività della vitamina D. La vitamina D ha un ruolo nel metabolismo osseo e del calcio ed è importante nella regolazione della proliferazione, della differenziazione e dell’apoptosi dei cheratinociti. Studi clinici e di laboratorio hanno confermato che la 1,25-diidrossivitamina D3 (1,25(OH)2D3) è efficace nel promuovere la differenziazione terminale e diminuire la proliferazione dei cheratinociti umani in coltura in modo dose-dipendente . Inoltre, la vitamina D ha un ruolo nell’inibire la proliferazione delle cellule T e nell’indurre le cellule T regolatorie . Gli analoghi topici della vitamina D sono stati studiati dal 1985 e hanno dimostrato efficacia nella psoriasi; pertanto, sono stati utilizzati come terapia standard per decenni .

La psoriasi è un disturbo infiammatorio multisistemico con più comorbidità associate, come l’artrite psoriasica, l’obesità, la sindrome metabolica, le malattie cardiovascolari e cerebrovascolari . Diversi studi hanno dimostrato che i livelli circolanti di 25 idrossivitamina D (25(OH)D) erano significativamente più bassi tra i pazienti con psoriasi rispetto ai controlli sani . Il metabolismo anormale della vitamina D può svolgere un ruolo nella patogenesi della psoriasi . Ad oggi, ci sono dati limitati sull’effetto della vitamina D nei pazienti asiatici con psoriasi. Abbiamo quindi condotto uno studio per valutare la sua efficacia contro la psoriasi nei pazienti tailandesi e il suo effetto sul metabolismo della vitamina D.

2. Pazienti e metodi

Questo studio è stato approvato dal nostro comitato etico locale ed è stato registrato nel registro degli studi clinici thailandesi, il numero di studio TCTR20180613001. Tutti i pazienti hanno dato il consenso informato scritto. Lo studio è stato condotto secondo la linea guida sulla buona pratica clinica e la Dichiarazione di Helsinki. Questo studio è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha avuto luogo da novembre 2016 e novembre 2017 presso l’Ospedale universitario di Thammasat nella conurbazione settentrionale di Bangkok, in Thailandia. Nello studio sono stati arruolati cinquanta pazienti che non avevano risposto in modo soddisfacente al trattamento psoriasico concomitante. Quarantacinque pazienti erano eleggibili. I criteri di inclusione sono stati i pazienti con psoriasi cronica di tipo a placche, quelli di età compresa tra 18 e 70 anni e quelli con psoriasi lieve (punteggio dell’indice di area e gravità della psoriasi <10). Criteri di esclusione sono stati i pazienti attualmente o recentemente trattati con terapia sistemica o fototerapia entro 30 giorni prima dell ” arruolamento; quelli con insufficienza epatica, insufficienza renale, e il cancro; coloro che ricevono farmaci immunosoppressivi o chemioterapia, vitamina D, un integratore di calcio, bifosfonati, agenti antiepilettici e anticoagulanti; quelli con una storia di ipercalcemia, nefrolitiasi e malattia paratiroidea; donne incinte; e donne che allattano.

2.1. Regime terapeutico

I pazienti sono stati randomizzati utilizzando un blocco generato dal computer di quattro per ricevere vitamina D2 orale (capsule di calciferolo, British Dispensary, Samutprakarn, Thailandia) o un placebo. L’intervento è stato di tre capsule di vitamina D2 (20.000 UI/capsula) ogni 2 settimane per una durata di 6 mesi. I partecipanti al gruppo placebo hanno ricevuto tre pillole placebo dall’aspetto identico ogni 2 settimane per 6 mesi. Gli investigatori, i medici curanti e i pazienti sono stati tutti accecati all’assegnazione del trattamento. Durante il periodo di studio non sono state osservate variazioni nell’attuale regime di trattamento psoriasico del paziente oltre all’intervento studiato.

3. Risultati e follow-up

3.1. Risultati primari e secondari

L ‘ esito primario è stato il miglioramento del punteggio PASI dopo 3 e 6 mesi di trattamento continuo. I risultati secondari sono stati la prevalenza di carenza e insufficienza di vitamina D tra i partecipanti e il miglioramento della concentrazione sierica di 25(OH)D a 3 e 6 mesi dopo il trattamento. La carenza di vitamina D è stata definita come un livello sierico di 25(OH) vitamina D <20 ng/ml e insufficienza di vitamina D come un livello sierico di 25(OH) vitamina D di 21-29 ng/ml . Le concentrazioni sieriche di 25(OH)D sono state valutate con il metodo della chemiluminescenza. Le variazioni di altri parametri di laboratorio, inclusi calcio sierico, fosfato, ormone paratiroideo e proteina C-reattiva (CRP), sono state monitorate a 3 e 6 mesi durante il periodo di trattamento. Sono stati monitorati anche gli effetti avversi.

3.2. Follow-up

Alla visita iniziale, l’esposizione al sole al basale, l’assunzione dietetica di vitamina D dal cibo, l’indice di massa corporea (BMI), la comorbidità e i farmaci attuali, inclusi i farmaci per la psoriasi, sono stati registrati utilizzando un questionario. Le lesioni psoriasiche sono state fotografate e i punteggi PASI sono stati valutati da un dermatologo al basale, 3 mesi e 6 mesi. Livelli sierici di 25 (OH)D, ormone paratiroideo, calcio, fosforo, creatinina e PCR sono stati registrati al basale, 3 mesi e 6 mesi. Gli eventi avversi clinici (AE) sono stati ricercati durante le visite di follow-up. Un AE è stato definito come la comparsa di un nuovo sintomo o segno o l’esacerbazione di un sintomo o segno presente al basale. Durante lo studio, i promemoria per telefono sono stati condotti quindicinale per ogni paziente per monitorare la conformità e valutare eventuali modifiche ai farmaci.

4. Analisi statistica

È stata calcolata una dimensione del campione con errore di tipo I del 95% e potenza del 90%. La percentuale media prevista di variazione del PASI nel gruppo orale di vitamina D era del 50% secondo Perez A. et al. studio . Abbiamo stimato che la percentuale media di variazione del PASI nel gruppo placebo sia del 25%. Considerando un tasso di abbandono del 25%, il numero totale di popolazione richiesta nello studio era di 46.

I miglioramenti dei punteggi PASI in entrambi i gruppi sono stati analizzati utilizzando l’analisi intention-to-treat. I confronti tra i miglioramenti medi dei punteggi PASI in entrambi i gruppi sono stati analizzati utilizzando il test t di Student, il test chi-quadrato e il test esatto di Fisher, e le caratteristiche demografiche e le frequenze degli effetti collaterali sono state confrontate tra i gruppi utilizzando il test t di Student. La correlazione tra il livello sierico 25(OH)D e il punteggio PASI è stata determinata utilizzando l’analisi di correlazione rho di Spearman. Il test Mantel Haenszel è stato utilizzato per confrontare le proporzioni all’interno dei gruppi. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando SPSS, versione 22.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). La significatività statistica è stata definita come un valore p < 0.05.

5. Risultati

Sono stati sottoposti a screening cinquanta pazienti. Cinque pazienti sono stati esclusi, di cui 3 hanno rifiutato di partecipare e 2 stavano assumendo agenti immunosoppressori sistemici a causa della loro storia medica. In definitiva, 45 pazienti erano eleggibili e randomizzati al gruppo vitamina D (23 pazienti) o al gruppo placebo (22 pazienti) (Figura 1).

Figura 1

Le caratteristiche basali dei pazienti e i dati demografici sono riassunti nella Tabella 1. Non c’era differenza statisticamente significativa nell’età media, nel BMI e nei farmaci usati per la psoriasi tra i gruppi. I livelli sierici di 25(OH)D medi al basale non erano statisticamente significativamente diversi tra i gruppi (gruppo vitamina D: 24,77±5,42 ng/mL rispetto al gruppo placebo: 24,13±7,74 ng/mL, p=0,75). Poco più di un quarto dei pazienti (26,7%) aveva carenza di vitamina D al momento dell’arruolamento e più della metà dei pazienti (57.8%) had vitamin D insufficiency. The baseline PASI scores were not statistically significantly different between the groups (vitamin D: 4.68±3.12 vs. placebo group: 4.21±2.53, p=0.58).

Characteristics Vitamin D2 N=23 Placebo N=22 p-value Gender, n(%) Female 13(56.5%) 11(50.0%) 0.77 Male 10(43.5%) 11(50.0%) Age 52.39±14.19 49.41±15.92 0.51 BMI 26.30±5.20 24.9±4.78 0.36 Fitzpatrick skin type 1 Type 4 12(52.17%) 11(50%) Type 5 11(47.83%) 11(50%) Underlying disease Diabetes mellitus, n(%) 5(21.7%) 5(22.7%) 1.00 Hypertension, n(%) 7(30.4%) 11(50.0%) 0.23 Dyslipidemia, n(%) 7(30.4%) 6(27.3%) 1.00 Medications Tar, n(%) 17(73.9%) 19(86.4%) 0.46 Topical corticosteroids, n(%) 23(100.0%) 21(95.5%) 0.49 Topical vitamin D analogue, n(%) 14(60.9%) 13(59.1%) 1.00 Salicylic acid, n(%) 7(30.4%) 4(18.2%) 0.49 LCD, n(%) 9(39.1%) 7(31.8%) 0.76 Sun exposure (hour/week) 9.61±10.5 14.95±9.01 0.07 Dietary vitamin D (IU/week) 191.47±134.67 386.39±680.77 0.19 PASI 4.68±3.12 4.21±2.53 0.58 Serum 25(OH)D level (ng/mL) 24.77±5.42 24.13±7.74 0.75 Vitamin D status classification 0.24 Deficiency (<20 ng/ml), n(%) 4(17.4%) 8(36.4%) Insufficiency (21–29 ng/ml), n(%) 16(69.6%) 10(45.5%) Adequacy (>30 ng/ml), n(%) 3(13.0%) 4(18.2%) Parathyroid hormone level (pg/mL) 62.36±25.04 56.47±23.36 0.42 Calcium level (mg/dL) 9.03±0.36 8.94±0.36 0.40 Phosphorus level (mg/dL) 3.59±0.48 3.72±0.54 0.41 CRP level (mg/L) 6.94±6.65 3.7±4.44 0.07 Creatinine level (mg/dL) 0.84±0.20 0.89±0.29 0.49 Albumin level (mg/L) 4.04±0.43 4.11±0.24 0.51

Continuous data are mean ± standard deviation (SD); using the serum circulating 25-hydroxyvitamin D level, BMI: body mass index, LCD: Liquor Carbonis Detergens, PASI: Psoriasis Area and Severity Index, and CRP: C-reactive protein.

Table 1

Baseline characteristics between the vitamin D and placebo groups.

5.1. Efficacia della vitamina D2 orale sulla psoriasi

Al follow-up di 3 mesi, il punteggio PASI medio nel gruppo vitamina D è diminuito da 4,68±3,12 a 3,11±2,43, che rappresentava un miglioramento del 34,21±35,24%, mentre il PASI medio nel placebo è aumentato da 4,21±2,53 a 4,73±3,94, che rappresentava un peggioramento delle lesioni pari a -1,85 ±66,73% (Tabella 2). Nel gruppo orale con vitamina D, il 38,1% ha raggiunto PASI50 e il 14,3% ha raggiunto PASI75, mentre nel gruppo placebo, l ‘11,8% ha raggiunto PASI50 e l’ 11,8% ha raggiunto PASI75, allo stesso modo. Il gruppo di vitamina D ha avuto un miglioramento PASI significativamente più elevato rispetto al gruppo placebo (p=0.039) (Figura 2). Questo miglioramento è persistito nei pazienti del gruppo vitamina D. Due pazienti nel gruppo placebo sono stati esclusi durante il periodo di studio a causa del peggioramento della psoriasi. Uno di loro richiedeva la fototerapia e un altro aveva bisogno di ulteriori farmaci per controllare la malattia.

Vitamin D2 Placebo p-value At baseline PASI, mean±SD 4.68±3.12 4.21±2.53 0.58 At 3-month follow-up PASI, mean±SD 3.11±2.43 4.73±3.94 0.13 PASI change, mean±SD 1.43±1.94 -0.33±2.95 0.03 %PASI change, mean±SD 34.21%±35.24 -1.85%±66.73 0.039 At 6-month follow-up PASI, mean±SD 2.39±1.97 3.35±2.49 0.20 PASI change, mean±SD 2.15±2.59 0.71±1.83 0.055 %PASI change, mean±SD 42.79%±36.18 21.57%±53.22 0.16

PASI, Psoriasis Area and Severity Index; SD, standard deviation.

Table 2

Outcomes at the 3-month and 6-month follow-ups.

Figure 2

Al follow-up di 6 mesi, il punteggio PASI medio nel gruppo vitamina D è diminuito continuamente ulteriormente a 2,39±1,97, che rappresentava un miglioramento del 42,79±3,62% rispetto al basale. Il punteggio PASI medio nel gruppo placebo è sceso a 3,35±2,49, che rappresentava un miglioramento del 21,57±53,22% (Tabella 2). Sebbene il miglioramento PASI medio non fosse statisticamente significativamente diverso tra i due gruppi al follow-up di 6 mesi (p=0,055), c’era una tendenza verso un miglioramento più elevato del punteggio PASI nel gruppo vitamina D rispetto al gruppo placebo. Tra i pazienti del gruppo vitamina D, il 47,6% e il 23,8% hanno avuto una risposta clinica al trattamento e hanno raggiunto PASI50 e PASI75, rispettivamente. Nel gruppo placebo, il 31,3% dei pazienti ha raggiunto PASI50 e il 25% dei pazienti ha raggiunto PASI75. Il livello di 25 (OH)D era significativamente e inversamente correlato con il punteggio PASI dell’intero studio a 6 mesi (r=-0,359, p=0,029) (Figura 3). La percentuale di pazienti con carenza di vitamina D nel braccio di vitamina D è diminuita significativamente (p≤0,001) dal 17,4 allo 0% mentre quelli del gruppo placebo con normale stato di vitamina D sono diminuiti significativamente (p≤0,001) dal 18,2 al 12.5% (Figure 4).

Figure 3

Figure 4

5.2. Effetto della vitamina D2 orale sui livelli ematici

Al basale, più dell ‘ 80% dei pazienti in ciascun gruppo aveva un livello sierico di 25(OH)D< 30 ng/ml. Non c’è stata differenza statisticamente significativa nel livello sierico di 25(OH)D tra i due gruppi (p=0,24). A 3 mesi, il livello medio sierico di 25 (OH)D nel gruppo della vitamina D è stato leggermente aumentato da 24,77±5,42 ng/mL a 26,61±6,38 ng/ml. Nel gruppo placebo, il livello medio sierico di 25 (OH) D è rimasto vicino al valore basale (24,38±7,89 ng/mL). Il livello medio di 25(OH)D non era statisticamente significativamente diverso tra i due gruppi in questo follow-up. A 6 mesi, il livello medio sierico di 25 (OH) D era statisticamente significativamente più alto nel gruppo vitamina D rispetto al gruppo placebo (27,39±5,89 ng/mL vs. 22,44±7,28 ng/mL, p=0,029). Nessun paziente del gruppo vitamina D aveva una carenza di vitamina D al follow-up di 6 mesi, e questo era statisticamente significativamente diverso rispetto al gruppo placebo (0,0% vs. 43,8%, p=0,003) (Tabella 3, Figura 4).

I risultati degli altri test chimici, inclusi i livelli di ormone paratiroideo, calcio, fosforo e CRP, non hanno avuto variazioni statisticamente significative rispetto ai valori basali. Il livello dell’ormone paratiroideo è leggermente diminuito al follow-up di 6 mesi (basale: 62,36±25,04 pg/ml, 3 mesi: 63,09±21,47 pg/ml e 6 mesi: 52,651±8.87 pg/ml) nel gruppo vitamina D, ma non era statisticamente significativamente diverso tra i due gruppi. I livelli di calcio e fosforo sono rimasti vicini ai livelli basali in entrambi i gruppi durante il periodo di studio. Non c’è stata alcuna segnalazione di ipercalcemia nel complesso.

5.3. Gli eventi avversi della supplementazione orale di vitamina D2

Nel complesso, gli AEs sono stati pochi. Al follow-up di 3 mesi, un paziente ha riportato sonnolenza nel gruppo vitamina D e due pazienti hanno riportato nausea sia nel gruppo vitamina D che nel gruppo placebo. Al follow-up di 6 mesi non sono stati segnalati eventi avversi. Durante il periodo di studio non sono stati riscontrati eventi avversi gravi.

6. Discussione

Il nostro studio ha dimostrato il beneficio della supplementazione di vitamina D nei pazienti psoriasici, come determinato dal punteggio PASI al follow-up di 3 mesi. Questo risultato era coerente con quello di studi precedenti . Abbiamo condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in uno spettro rappresentativo di pazienti thailandesi con psoriasi lieve; tutti avevano punteggi PASI < 10. La vitamina D supplementare 60.000 UI somministrata ogni due settimane ha avuto un beneficio significativo nei pazienti thailandesi con psoriasi lieve che sembrava sostenere fino a sei mesi. Il piccolo numero di pazienti può aver rappresentato la forte tendenza (p=0,055) di miglioramento osservata a 6 mesi. La differenza non significativa a 6 mesi potrebbe essere causata dalla gravità della psoriasi nel nostro studio, che era lieve (punteggio PASI <10). Più casi di diversa gravità della malattia con più infiammazione possono essere in grado di esibire una differenza statisticamente significativa. Tuttavia, abbiamo scoperto che le concentrazioni sieriche di 25(OH)D erano significativamente correlate inversamente con i punteggi PASI dell’intero gruppo al follow-up di 6 mesi. Il più alto livello di 25(OH)D era associato a una minore gravità della psoriasi.

La vitamina D ha diversi benefici clinici nella regolazione dell’omeostasi ossea e del calcio, nonché effetti immunomodulatori. Ci sono prove crescenti dei benefici della vitamina D nelle malattie infiammatorie croniche, autoimmuni e infettive . Precedenti studi sulla vitamina D nella psoriasi hanno prodotto risultati misti. Uno studio open-design di Morimoto et al. ha riferito che il 76% dei pazienti trattati per via orale con 1 alfa-idrossivitamina D3 ha mostrato un miglioramento significativo delle lesioni. Diversi studi hanno riportato un miglioramento della psoriasi con supplementazione orale di vitamina D, ma nessuno di loro era RCT in doppio cieco come il nostro. Un recente RCT di Ingram et al. hanno concluso che il beneficio della supplementazione di vitamina D3 per la psoriasi non poteva essere determinato; tuttavia, hanno anche trovato una significativa relazione inversa tra il punteggio PASI e la concentrazione di 25(OH)D. Un altro RCT di Jarrett et al. ha riferito che la vitamina D orale non ha mostrato alcuna differenza significativa nel PASI rispetto al gruppo placebo nella psoriasi lieve. Il loro studio non ha escluso i pazienti che hanno avuto cambiamenti nel loro farmaco per la psoriasi, il punteggio PASI basale medio era 3 che era inferiore ai nostri pazienti e gli autori non hanno valutato la concentrazione di 25(OH)D durante lo studio di 12 mesi, quindi incapace di concludere la causa di un piccolo miglioramento nel PASI in entrambi i gruppi.

Ci sono evidenze che i pazienti psoriasici avevano concentrazioni sieriche di 25(OH)D significativamente più basse rispetto ai controlli sani e la prevalenza di carenza di vitamina D (<20 ng / ml) era significativamente più alta nei pazienti psoriasici rispetto ai controlli . Il nostro studio ha mostrato una percentuale più elevata di pazienti con carenza di vitamina D al basale che è quasi cinque volte superiore alla prevalenza della popolazione thailandese del 5,7% . Questi risultati suggeriscono che i pazienti psoriasici possono essere a rischio di carenza di vitamina D. Alcuni studi hanno dimostrato associazioni tra polimorfismo del gene della proteina legante la vitamina D e il rischio di carenza di vitamina D o polimorfismo del gene del recettore della vitamina D e il grado di risposta agli analoghi topici della vitamina D. La dose ottimale di integrazione per indurre l’effetto immunomodulatore della vitamina D è ancora sconosciuta e varia in molti studi. Abbiamo scelto 60.000 IU ogni 2 settimane, che equivale a 4.285 IU al giorno; questa dose è all’interno del 4.000-10.000 IU/giorno che è ben tollerato e raccomandato dalla raccomandazione Institute of Medicine and Endocrine Society .

I limiti del nostro studio erano la piccola dimensione del campione e l’inclusione di pazienti con solo psoriasi lieve.

7. Conclusioni

Il nostro studio ha dimostrato un miglioramento della psoriasi lieve con supplementazione orale di vitamina D2, un aumento delle concentrazioni sieriche di 25(OH)D, un tasso ridotto di carenza di vitamina D e una buona tollerabilità. I nostri dati suggeriscono che la vitamina D2 è un buon trattamento aggiuntivo alla terapia standard. Ulteriori studi dovrebbero esaminare l’efficacia di dosi più elevate e una maggiore durata della vitamina D2 nella psoriasi moderatamente grave e grave per determinare se la vitamina D sarebbe un trattamento aggiuntivo adatto.

Disponibilità dei dati

Tutti i dati generati o analizzati durante questo studio sono inclusi in questo articolo pubblicato. I set di dati generati / analizzati durante lo studio in corso sono disponibili presso l’autore corrispondente su ragionevole richiesta.

Disclosure

Questo studio è stato presentato al 34th Annual Meeting, il Royal College of Physicians of Thailand su 26th–28th April 2018.

Conflitti di interesse

Tutti gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.

Riconoscimenti

Questo studio è stato finanziato dal Thammasat University Research Fund sotto TU Research Scholar, numero di contratto 2/49/2560. Siamo molto grati ai pazienti che hanno accettato di partecipare a questo studio. Bob Taylor è ringraziato per aver esaminato il manoscritto.