FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo Di Azione
a Seguito dell’applicazione di LEVULAN KERASTICK soluzione d’attualità, fotosensibilizzazione si verifica attraverso la metabolico di conversione di acido aminolevulinico di protoporfirina IX (PpIX), un fotosensibilizzatore, che si accumula nella pelle.
Quando esposti a luce di lunghezza d’onda e di energia appropriate, le porfirine fotoattive accumulate producono una reazione fotodinamica, con conseguente processo citotossico dipendente dalla presenza simultanea di ossigeno. L’assorbimento della luce provoca uno stato eccitato di molecole di porfirina, e il successivo trasferimento di spin dalle porfirine fotoreattive all’ossigeno molecolare genera ossigeno singoletto, che può reagire ulteriormente per formare radicali superossido e idrossile. La terapia fotodinamica LEVULAN KERASTICK delle cheratosi attiniche è la combinazione di fotosensibilizzazione mediante applicazione della soluzione topica LEVULAN KERASTICK alle lesioni e successiva illuminazione con illuminatore fotodinamico a luce BLU-U BLU.
Farmacodinamica
ALA non presenta fluorescenza, mentre PpIX ha un’elevata resa di fluorescenza. Cambiamenti dipendenti dal tempo nella fluorescenza superficiale sono stati utilizzati per determinare l’accumulo e la clearance di PpIX nelle cheratosi attiniche e nella pelle perilesionale dopo l’applicazione della soluzione topica LEVULAN KERASTICK in 12 soggetti. Il picco di intensità della fluorescenza è stato raggiunto in 11 ± 1 ora nelle cheratosi attiniche e 12 ± 1 ora nella pelle perilesionale. L’emivita media della clearance della fluorescenza per le lesioni è stata di 30 ± 10 ore e di 28 ± 6 ore per la pelle perilesionale. La fluorescenza nella pelle perilesionale era simile a quella delle cheratosi attiniche. Pertanto, la soluzione topica LEVULAN KERASTICK deve essere applicata solo sulla pelle interessata.
Farmacocinetica
Sono stati condotti due studi di farmacocinetica umana (PK) in soggetti con cheratosi attiniche di spessore da minimo a moderatamente elevato agli arti superiori, con almeno 6 lesioni su un arto superiore e almeno 12 lesioni sull’altro arto superiore. Una singola dose comprendente due applicazioni topiche di LEVULAN KERASTICK soluzione topica (ciascuna contenente 354 mg ALA HCl) è stata applicata direttamente alle lesioni e occlusa per 3 ore prima del trattamento leggero.
Il primo studio di farmacocinetica è stato condotto su 29 soggetti e sono stati valutati i parametri farmacocinetici di ALA. La media ± DS della concentrazione massima (Cmax) di ALA corretta al basale è stata di 249,9 ± 694,5 ng/mL e il tempo mediano per raggiungere la Cmax (Tmax) è stato di 2 ore dopo la dose. L’esposizione media ± DS ad ALA, espressa per area sotto la curva del tempo di concentrazione (AUCt) è stata di 669,9 ± 1610 ng·h/mL. L ‘ emivita media di eliminazione ± DS (T1/2) di ALA è stata di 5,7 ± 3,9 ore.
È stato condotto un secondo studio farmacocinetico in 14 soggetti e sono stati misurati i parametri farmacocinetici di ALA e PpIX. Le concentrazioni di PpIX corrette al basale erano negative in almeno il 50% dei campioni nel 50% (7/14) dei soggetti e l’AUC non poteva essere stimata in modo affidabile. La media ± DS della Cmax corretta al basale per ALA e PpIX era di 95,6 ± 120,6 ng/mL e 0,95 ± 0,71 ng/mL, rispettivamente. Il Tmax mediano di ALA e PpIX è stato rispettivamente di 2 ore dopo la dose e di 12 ore dopo la dose. L ‘ AUCt media di ALA è stata di 261,1 ± 229,3 ng·ora/mL. La media ± DS T1 / 2 di ALA è stata di 8,5 ± 6,7 ore.
Studi clinici
Cheratosi attiniche del viso o del cuoio capelluto
LEVULAN KERASTICK per soluzione topica più luce blu a 6-10.9 J / cm2, è stato usato per trattare cheratosi attiniche del viso o del cuoio capelluto in 342 soggetti in sette studi clinici. Gli studi di fase 3 ALA-018 e ALA-019 sono stati due studi multicentrici a due bracci progettati in modo identico utilizzando la soluzione topica LEVULAN KERASTICK e l’illuminazione dell’illuminatore per terapia fotodinamica BLU-U Blue Light per 1000 secondi (16 minuti e 40 secondi) per un’esposizione nominale di 10 J/cm2. Sono stati esclusi da questi studi soggetti che avevano una storia di fotosensibilizzazione cutanea, porfiria, ipersensibilità alle porfirine, fotodermatosi o difetti di coagulazione ereditari o acquisiti. Sono stati identificati un minimo di 4 e un massimo di 15 cheratosi attiniche clinicamente tipiche, discrete, di grado 1 (cheratosi attiniche leggermente palpabili: meglio percepite che viste) o di grado 2 (cheratosi attiniche moderatamente spesse: facilmente visibili e percepite) (vedere Tabella 5 per le definizioni). Le lesioni target sul viso o sul cuoio capelluto, ma non su entrambe le posizioni nello stesso soggetto, hanno ricevuto il trattamento. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere il trattamento con la soluzione topica LEVULAN KERASTICK più illuminatore per terapia fotodinamica BLU-U Blue Light o veicolo più illuminatore per terapia fotodinamica BLU-U Blue Light. I soggetti sono stati randomizzati con una soluzione topica di LEVULAN KERATICK da 3 a 1 al rapporto veicolo. Un totale di 243 soggetti sono stati arruolati in due studi di fase 3 (ALA-018, ALA-019). Le lesioni sono state designate come deselezionate (risposta completa) se la lesione era completamente deselezionata e le placche aderenti di cheratosi attiniche non erano più evidenti sulla superficie della pelle trattata quando palpate. La percentuale di soggetti nei quali il 75% o più delle lesioni trattate è stato eliminato e la percentuale di soggetti nei quali il 100% delle lesioni trattate è stato eliminato (Responder completi), per ogni studio 8 settimane dopo il trattamento sono riportate nella Tabella 4.
TABLE 4 – Subject Responses at Week 8
| ALA-018 | ALA-019 | |||
| LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | |
| Subjects with ≥ 75% of Actinic Keratosis Lesions Cleared | ||||
| Total No. Subjects | 68/87 (78%) | 6/29 (21%) | 71/93 (76%) | 8/32 (25%) |
| Subjects with Face Lesions | 57/71 (80%) | 2/21 (10%) | 57/67 (85%) | 7/19 (37%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 11/16 (69%) | 4/8 (50%) | 14/26 (54%) | 1/13 (8%) |
| Complete Responders | ||||
| Total No. Soggetti | 60/87 (69%) | 4/29 (14%) | 59/93 (63%) | 4/32 (13%) |
| Soggetti con il Volto Lesioni | 49/71 (69%) | 2/21 (10%) | 47/67 (70%) | 4/19 (21%) |
| Soggetti con Lesioni del cuoio Capelluto | 11/16 (69%) | 2/8 (25%) | 12/26 (46%) | 0/13 (0%) |
a Causa di ALA-018 e ALA-019 aveva protocolli identici, i risultati combinati delle due prove sono riportati nelle seguenti tabelle. Per cheratosi attinica con una varietà di spessori (escludendo molto spessa, di Grado 3 cheratosi attinica, che non sono stati studiati in Fase 3 studi), LEVULAN KERASTICK soluzione d’attualità plusBLU-U Blu Luce Terapia Fotodinamica Illuminatore è più efficace di veicolo plus BLU-U Blu Luce Terapia Fotodinamica Illuminatore, ma, come mostrato nella Tabella 5, la percentuale di lesioni con risposte complete a 8 settimane dopo il trattamento con LEVULAN KERASTICK soluzione d’attualità plus blu luce illuminazione inferiore per quelle lesioni che sono stati più spesso al basale. L’efficacia di LEVULAN KERASTICK topical solution plus BLU-U Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator su lesioni di grado superiore non è stata studiata negli studi di efficacia clinica di fase 3.
TABELLA 5 Lesioni Risposte Complete a Settimana 8 per le Diverse Lesione Gradi
| Lesione di Grado | LEVULAN KERASTICK Soluzione d’Attualità + PDT | Veicoli + PDT |
| Grado 1 (leggermente palpabile cheratosi attinica: meglio sentito che si è visto)` |
666/756 (88%) | 122/302 (40%) |
| Grado 2 (moderatamente spessa cheratosi attiniche: facilmente visto e sentito) |
495/632 (78%) | 52/199 (26%) |
| Grado 3 (molto spessi e/o hyperkeratotic cheratosi attiniche) |
0 | 0 |
Quei soggetti che non sono stati pazienti con risposta Completa alla Settimana 8 aveva ritrattamento di la destinazione permanente lesioni alla Settimana 8. Tra i soggetti sottoposti a ritrattamento, i risultati di efficacia osservati a 12 settimane dopo il trattamento iniziale, cioè a 4 settimane dopo il secondo trattamento, sono riportati nella Tabella 6.
TABELLA 6 risposte Complete alla Settimana 12, Tra i Soggetti che Ricevono Due Trattamenti
| LEVULAN KERATICK Soluzione d’Attualità + PDT | Veicoli + PDT | |
| Totale No. Soggetti | 24/56 (43%) | 2/49 (4%) |
| Soggetti con il Volto Lesioni | 21/40 (53%) | 2/31 (6%) |
| Soggetti con Lesioni del cuoio Capelluto | 3/16 (19%) | 0/18 (0%) |
I risultati di efficacia visto a 12 settimane dopo il trattamento, sono i risultati a 12 settimane per quei soggetti che hanno ricevuto un trattamento unico così come i risultati a 12 settimane per quei soggetti che hanno ricevuto un secondo trattamento alla settimana 8, sono riportati nella Tabella 7.
TABELLA 7. fatte salve le Risposte alla Settimana 12, Tra i Soggetti Che hanno Ricevuto Uno o Due Trattamenti
| LEVULAN KERASTICK Soluzione d’Attualità + PDT | Veicoli + PDT | |
| i Soggetti con ≥ 75% delle Cheratosi Attiniche Lesioni Cancellato | ||
| Totale No. Subjects | 158/180 (88%) | 12/61 (20%) |
| Subjects with Face Lesions | 127/138 (92%) | 8/40 (20%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 31/42 (74%) | 4/21 (19%) |
| Complete Responders | ||
| Total No. Subjects | 129/180 (72%) | 7/61 (11%) |
| Subjects with Face Lesions | 108/138 (78%) | 5/40 (13%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 21/42 (50%) | 2/21 (10%) |
Among Complete Responders at Week 8, 93% (in ALA-018) and 83% (in ALA-019) maintained complete response at Week 12. Tra i soggetti con lesioni del cuoio capelluto, la percentuale di soggetti con 100% di cheratosi attinica lesioni avendo risposta completa rifiutato dalla Settimana 8 (55%) alla Settimana 12 (50%), perché c’erano più soggetti con lesioni del cuoio capelluto con il 100% di cheratosi attinica lesioni eliminato in Settimana 8 che hanno avuto una recidiva di una lesione entro la Settimana 12 rispetto a soggetti con lesioni del cuoio capelluto che aveva ritrattamento di lesioni persistenti a Settimana 8 e che poi ha raggiunto il 100% delle cheratosi attiniche lesioni cancellato entro la Settimana 12. I soggetti non hanno ricevuto follow-up dopo 12 settimane dal trattamento iniziale.
I risultati dei soggetti registrati nei due studi di Fase 3 sono illustrati nel seguente diagramma di flusso, in cui i Responder completi sono definiti chiari. Sette soggetti nel braccio di trattamento attivo e tre soggetti nel braccio di trattamento veicolo si sono ritirati o sono stati persi per il follow-up. Tre soggetti nel braccio di trattamento attivo sono stati trattati al basale ma non sono tornati per la valutazione fino alla settimana 12. Un soggetto nel braccio di trattamento attivo e due nel braccio di trattamento veicolo che non erano chiari alla settimana 8 non hanno ricevuto il ritrattamento.
Uno studio in aperto ha arruolato 110 soggetti con 4-10 cheratosi attiniche clinicamente tipiche e discrete sul viso o sul cuoio capelluto, ma non entrambe le posizioni. Le lesioni bersaglio sono state trattate con la soluzione topica LEVULAN KERASTICK più l’illuminatore per terapia fotodinamica BLU-U Blue Light. Tutte le lesioni trattate che non erano chiare al mese 2 (settimana 8) sono state nuovamente trattate. I soggetti sono stati seguiti mensilmente per 12 mesi. Le lesioni sono state designate come eliminate se la lesione era stata completamente eliminata e le placche aderenti di cheratosi attiniche non erano più evidenti sulla superficie della pelle trattata quando palpate. Le percentuali di soggetti nei quali il 100% delle lesioni trattate è stato eliminato (Responder completi) per mese, a partire dal mese 3 (settimana 12), sono mostrate nella Figura 4. Dei 72 soggetti con il 100% delle lesioni trattate eliminate (Responder completi) al mese 3, il 53% ha avuto una recidiva entro il mese 12. Un totale di 748 lesioni individuali sono state trattate; 539 sono state trattate una volta e 209 sono state trattate due volte. Al mese 3, 624 lesioni (83%) sono state eliminate. Dal mese 3 al mese 12 dello studio, 476 lesioni (64%) sono rimaste chiare. Vedi Figura 5. Delle 624 lesioni trattate determinate eliminate al mese 3, il 24% si è ripresentato entro il mese 12, mentre il 5% è stato perso al follow-up e il loro stato di recidiva è sconosciuto.
Figura 4. Percentuale di Soggetti Con il 100% delle Lesioni Trattate Azzerato (pazienti con risposta Completa) al Mese (N=110 Soggetti)
Figura 5. Per cento delle Lesioni Eliminato al 3 Mese e Rimanendo Chiaro Attraverso Mese 12(N=748 Lesioni)
Cheratosi Attiniche Delle Estremità Superiori
La sicurezza e l’efficacia di LEVULAN KERASTICK soluzione d’attualità plus BLU-U Blu Luce Terapia Fotodinamica Illuminatore a 10J/cm2 per il trattamento di cheratosi attiniche delle estremità superiori, è stato valutato in uno studio multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, evaluator-cieco, veicolo-controllato trial di 269 soggetti.
In questo studio (CP0108), 269 soggetti con 4 -15 cheratosi attiniche da lievi a moderate sugli arti superiori (zona dorsale della mano/avambraccio tra il gomito e la base delle dita) sono stati trattati con LEVULAN KERASTICK soluzione topica e illuminatore per terapia fotodinamica BLU-U Blue Light. I soggetti variavano da 45 a 90 anni di età (media 68 anni) e il 90% aveva pelle Fitzpatrick di tipo I, II o III. Nessun soggetto aveva pelle Fitzpatrick di tipo V o VI. Circa il 70% dei soggetti erano maschi e tutti i soggetti erano caucasici.
I soggetti sono stati randomizzati al trattamento in un rapporto 1:1 per ricevere una soluzione topica di LEVULAN KERASTICK o un veicolo. Il trattamento è stato applicato a 4-15 lesioni su una mano dorsale / avambraccio su ciascun soggetto e occluso per il periodo di incubazione di tre ore prima del trattamento con luce blu 10 J/cm2 erogata a 10 mW/cm2. Il trattamento è stato ripetuto alla settimana 8 se nell’area di trattamento erano presenti lesioni da cheratosi attinica.
L ‘endpoint primario era la percentuale di soggetti con completa clearance di tutte le lesioni da cheratosi attinica nell’ area di trattamento 12 settimane dopo il trattamento iniziale. I risultati dello studio sono presentati nella Tabella 8.
Tabella 8 – Numero e Percentuale di Soggetti con Cheratosi Attinica delle Estremità Superiori Conseguire la Completa Liquidazione alla Settimana 12
| LEVULAN KERASTICK Soluzione d’Attualità + PDT | Veicoli + PDT | |
| CP0108 | 42/135 (31%) | 17/134 (13%) |
Subject risultati registrati nella prova delle estremità superiori sono descritte nella seguente diagramma.
I soggetti che hanno raggiunto la clearance completa alla settimana 12 sono entrati in un periodo di follow-up di 12 mesi. I soggetti che hanno ricevuto LEVULAN KERASTICK soluzione topica con luce blu e hanno raggiunto la clearance completa alla settimana 12 in CP0108A hanno avuto un tasso di recidiva del 58% (22/38) a 12 mesi, dove la recidiva è stata definita come la presenza di almeno una lesione precedentemente trattata nell’area di trattamento ad ogni visita durante il periodo di follow-up di 12 mesi.