Abstract
La miosite autoimmune necrotizzante associata a statina (NAM) è una condizione autoimmune caratterizzata da grave debolezza muscolare prossimale ad esordio acuto, un livello molto elevato di creatinina chinasi (CK) e necrosi miofiberale prominente e infiltrazione linfocitica minima sulla biopsia muscolare. A differenza della miopatia statinica auto-limitata, questa condizione richiede solitamente una terapia di immunomodulazione aggressiva per aiutare il recupero e prevenire la disabilità futura. In questo caso, presentiamo un paziente che ha sviluppato una debolezza muscolare progressiva dopo aver assunto atorvastatina per un anno. Alla presentazione iniziale, il suo livello di CK era di 28.000 U / L. Le è stata diagnosticata una NAM associata a statine e ha iniziato la terapia con solumedrolo per via endovenosa ad alte dosi, micofenolato e immunoglobulina per via endovenosa (IVIG). Tuttavia, ha successivamente sviluppato una perdita acuta della vista bilaterale e un’emineglezione laterale destra; le è stata diagnosticata una sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (PRES), ritenuta una possibile reazione avversa ritardata all’IVIG. IVIG è stato interrotto e il paziente è stato trattato con una terapia di supporto. Al follow-up di sei mesi, ha avuto un miglioramento significativo della forza muscolare e della visione.
1. Introduzione
La miopatia associata alla statina è stata storicamente pensata come un’entità auto-limitata associata all’uso di statine. Tuttavia, negli ultimi dieci anni, è stata riconosciuta una varietà autoimmune di miopatia associata a statine, con caratteristiche diverse dalla malattia auto-limitata; questa entità immuno-mediata è stata inizialmente chiamata miopatia necrotizzante immuno-mediata indotta da statine (IMNM) e ora comunemente indicata come miosite autoimmune necrotizzante associata a statine (NAM) . Questo tipo di miopatia di solito richiede immunosoppressione aggressiva o terapia di immunomodulazione con corticosteroidi e / o terapia con immunoglobuline per via endovenosa (IVIG). Sebbene IVIG sia generalmente ben tollerato e abbia dimostrato di contribuire ad alti tassi di recupero , non è privo di rischi . In questo caso, presentiamo un paziente che ha sviluppato la sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (PRES), ritenuta una possibile reazione avversa ritardata alla ricezione di IVIG per il trattamento della NAM associata a statine.
2. Presentazione del caso
Una donna di 53 anni con storia medica passata di diabete mellito di tipo 2, iperlipidemia e depressione si è presentata al pronto soccorso con progressiva debolezza bilaterale per 6 mesi. Ha riferito debolezza che ha avuto inizio nelle sue estremità inferiori e poi progredito alle estremità superiori, che colpisce principalmente la sua forza muscolare prossimale. Non aveva intorpidimento o formicolio associati, febbri, brividi, mal di testa, eruzioni cutanee o cambiamenti della pelle, dolori articolari o lesioni recenti. I suoi farmaci includevano metformina, gliburide, aspirina e sertralina. Era anche su una statina ad alta intensità per l’anno scorso senza cambiamenti di dosaggio recenti.
L’esame fisico è risultato significativo per una ridotta forza muscolare che coinvolge il collo, i deltoidi bilaterali e il quadricipite. Sembrava instabile in piedi con un’andatura leggermente allargata. Riflessi tendinei profondi, sensazione e coordinazione erano intatti in tutte le estremità. I laboratori iniziali erano significativi per una leucocitosi di 12.500 K / cumm, aspartato aminotransferasi (AST) di 773 U / L, alanina transferasi (ALT) di 763 U / L, velocità di sedimentazione degli eritrociti (ESR) di 35 mm / ora, proteina C-reattiva di 24 mg / L e creatinina chinasi marcatamente elevata (CK) di 28.000 U/L. ANA era 1 : 80 titolo con un pattern nucleolare da immunofluorescenza indiretta HEp-2 (IF) e l’anticorpo anti-dsDNA è risultato negativo dal test Crithidia luciliae IF (CLIFT). La risonanza magnetica (MRI) del bacino del paziente ha rivelato un edema esteso in tutta la muscolatura pelvica prossimale con una distribuzione simmetrica coerente con la miosite (Figura 1). Inoltre, uno studio di elettromiogramma e conduzione nervosa ha dimostrato miopatia irritabile diffusa e attiva, e una biopsia muscolare del vasto lateralis ha rivelato miopatia necrotizzante con infiltrato infiammatorio minimo e immunocontenente MHC1 coerente con NAM (Figura 2).
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Alla luce dei risultati di cui sopra, il paziente è stato iniziato con solumedrolo endovenoso ad alte dosi, micofenolato mofetile e quattro giorni consecutivi di IVIG per il trattamento di una miosite necrotizzante (NM), che ha portato a un miglioramento della creatinina chinasi fino a 8.000 dopo una settimana di terapia. Un pannello di miosite esteso e un test anticorpale 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima-A (noto anche come HMG-CoA reduttasi o HMGCR) sono risultati successivamente con un anticorpo PM/Scl-100 positivo (da immunoblot qualitativo, ARUP Laboratories) e un livello anticorpale HMGCR significativamente elevato (>200 unità, mediante saggio immunoassorbente semiquantitativo legato all’enzima, ARUP Laboratories), coerente con NAM associato alle statine.
A circa una settimana dal corso di trattamento del paziente, il paziente ha sviluppato una perdita acuta della vista bilaterale e un’emineglezione laterale destra. Un angiogramma a risonanza magnetica (MRA) della testa ha rivelato lo sviluppo di restringimento arterioso diffuso e irregolarità coerenti con il vasospasmo cerebrale. Inoltre, aveva aree di anomalia del segnale nei lobi frontali, parietali e occipitali bilaterali con restrizione di diffusione. La consultazione con la neuroradiologia ha suggerito che i risultati neurologici del paziente erano coerenti con PRES (Figura 3), sospettati di essere correlati a una reazione ritardata alla terapia con IVIG. Il paziente è stato successivamente iniziato con nimodipina e magnesio. I successivi MRAS seriali e gli esami neurologici hanno rivelato un miglioramento radiografico e clinico, rispettivamente. Tuttavia, la sua visione è migliorata solo in minima parte in quel momento. È stata dimessa con micofenolato giornaliero e inviata in una struttura di riabilitazione per continuare l’allenamento di rafforzamento muscolare e deambulazione. Al follow-up di 6 mesi, ha riportato un netto miglioramento della forza fisica e la sua visione è stata significativamente migliorata; il suo CK è tornato a livelli normali.
3. Discussione
Sulla base dei risultati sierologici, istologici e clinici del paziente, è stata fatta una diagnosi di NAM associata a statine (sottoinsieme anti-HMGCR-positivo). Sebbene la paziente avesse un anticorpo PM/Scl-100 positivo e un ANA con pattern nucleolare, non aveva alcun coinvolgimento extra-muscolare come la malattia polmonare interstiziale, la malattia infiammatoria delle articolazioni, le mani del meccanico, la sclerodattilia o il fenomeno di Raynaud che sarebbe tipicamente visto in una miosite sovrapposta (OM), come un OM con sclerodermia. Tuttavia, rimane sconosciuto se svilupperà ulteriori sintomi nel tempo. I pazienti con miopatia infiammatoria idiopatica (IIM) o infiammatorie autoimmuni miosite (AIM) ora possono più essere regolarmente classificati per il loro pattern autoanticorpale associati con differenti caratteristiche della malattia e la risposta al trattamento ; tuttavia, non siamo stati in grado di trovare qualsiasi studio di statina associati NAM con un paziente che ha sia anti-HMGCR e anti-PM/Scl-100 anticorpi contemporaneamente al momento della presente relazione.
La NAM associata alla statina è una malattia muscolare autoimmune (e sottotipo di IIM) caratterizzata da necrosi miofiberale prominente e infiltrazione linfocitica minima . È fortemente associato all’esposizione alle statine e allo sviluppo di anticorpi HMG-CoA reduttasi, sebbene possa verificarsi anche in pazienti che non hanno mai assunto una statina . Rispetto ad una miopatia statinica auto-limitata, la NAM associata alla statina è più comunemente associata a debolezza muscolare prossimale clinica, valori più elevati di creatinina chinasi, positività HLA-DRB111:01, una miopatia irritabile su EMG, edema muscolare diffuso visto su MRI e necrosi muscolare con infiammazione minima sulla biopsia muscolare . È importante notare che il tempo di insorgenza è variabile e può verificarsi anche anni dopo l’esposizione alle statine . La semplice interruzione del trattamento con statine in NAM è spesso inadeguata poiché il danno muscolare e la necrosi continuano spesso anche dopo la cessazione della statina . Pertanto, la maggior parte dei pazienti richiede un’immunosoppressione aggressiva o una terapia di immunomodulazione, con terapia di prima linea che include l’uso di corticosteroidi ad alte dosi e/o IVIG, così come altre immunoterapie come metotrexato, azatioprina, micofenolato e/o rituximab, a seconda del singolo paziente . È interessante notare che l’età sembra giocare un ruolo in risposta alla terapia, con un recente studio di coorte che ha rilevato che i pazienti più giovani hanno una malattia più grave e una prognosi peggiore rispetto ai pazienti più anziani . Inoltre, sembra che un trattamento più precoce e più intenso sia associato a risultati migliori . In questo caso, la paziente è stata trattata con una combinazione di corticosteroidi, IVIG e micofenolato data la sua età più giovane e la presentazione grave della malattia. Uno studio recente ha scoperto che gli anticorpi anti-HMGCR umani possono indurre debolezza muscolare nei topi e sembrano essere direttamente patogeni verso il muscolo attraverso un meccanismo mediato dal complemento; quindi, in futuro, gli scambi plasmatici e le terapie mirate al complemento possono anche svolgere un ruolo nel trattamento del NAM .
Sebbene non siano stati condotti studi clinici randomizzati per guidare la terapia del NAM associato alle statine, IVIG ha dimostrato di essere una terapia relativamente sicura ed efficace per questa condizione autoimmune . Le reazioni avverse più comuni includono malessere, mal di testa e dolore addominale, sebbene queste reazioni siano generalmente lievi . Tuttavia, IVIG ha anche dimostrato di essere associato con parecchi altri gravi effetti collaterali, tra cui l’anafilassi, post-trasfusionali lesioni polmonari, e gli eventi tromboembolici ; ci sono anche un paio di segnalazioni di casi di PRES in pazienti che ricevono IVIG per le malattie neurologiche come la sindrome di Guillain–Barré e Miller–Fisher sindrome , tra cui un caso che coinvolge il miglioramento del PRES dopo IVIG trattati precocemente con plasma exchange/immunoadsorbimento terapia . Tuttavia, dalla nostra revisione della letteratura, non ci sono stati casi pubblicati di PRES in un paziente che riceve IVIG per NAM associato a statine.
In questo caso, il sintomo iniziale del paziente di PRES era la perdita della vista bilaterale. Sebbene il paziente avesse una storia di diabete, un esame del fondo dilatato non ha mostrato alcuna retinopatia, ischemia retinica o coinvolgimento del nervo ottico anteriore. Le pressioni intraoculari erano entro intervalli normali e le cornee bilaterali e la lente apparivano normali. Inoltre, una risonanza magnetica delle orbite era insignificante, con normali nervi ottici apparenti e nessuna massa intraconale identificata. Una vasculite sistemica correlata alla miosite infiammatoria di nuova diagnosi del paziente è stata anche considerata nel differenziale dei risultati neuroradiografici del paziente; tuttavia, il paziente ha avuto una progressione a intervalli di lesioni iperintense prima di migliorare (che non ci si aspetterebbe di vedere durante la terapia con corticosteroidi). Pertanto, date le normali strutture orbitali e oculari, nonché i risultati anormali dell’imaging intracranico, è stata fatta una diagnosi di PRES. Inoltre, il decorso clinico del paziente suggerisce che IVIG potrebbe essere stato associato allo sviluppo di PRES del paziente. La paziente ha sviluppato lesioni iperintense delle sue regioni occipitali bilaterali e irregolarità dei vasi vertebrali dopo aver ricevuto il trattamento con IVIG, simili ai casi precedentemente riportati di PRES dopo la somministrazione di IVIG (anche se i tempi riportati di insorgenza dei sintomi in letteratura sono tipicamente più brevi, compresi tra 24 ore dopo l’inizio di IVIG e 4-7 giorni dopo il completamento della terapia con IVIG) . Inoltre, non ha avuto episodi ipertensivi (o fluttuazioni acute della pressione sanguigna), malattie renali, segni o sintomi di infezione o anomalie elettrolitiche che potrebbero altrimenti spiegare lo sviluppo di PRES .
PRES è una sindrome definita da segni neurologici (più comunemente mal di testa, vomito e disturbi visivi) e anomalie radiografiche (tipicamente segnali iperintensi su imaging RM ponderato per T2, specialmente nelle regioni occipitali bilaterali, responsabili della perdita della vista) . Anche se poco si sa circa la fisiopatologia dietro questo processo di malattia, è stato postulato che improvvisi cambiamenti nella viscosità del plasma indotti da infusione IVIG, edema vasogenico, e vasospasmo cerebrale può portare allo sviluppo di PRES . Il trattamento di PRES comporta la cessazione dell’agente incriminato (in questo caso, il corso di IVIG è stato già completato più di una settimana prima dell’insorgenza dei sintomi) e uno stretto controllo della pressione arteriosa quando elevato . Il magnesio (spesso basso nei pazienti con PRES) deve essere riplegato dati i suoi effetti anticonvulsivi e vasodilatatori (profilattici). Inoltre, gli antagonisti del calcio sono talvolta necessari nell’ambito del vasospasmo cerebrale, come nel caso del nostro paziente . Il miglioramento dei segni e dei sintomi neurologici è variabile, a seconda della gravità iniziale dell’imaging e dei tipi di complicanze (ad esempio, progressione dell’edema vasogenico a edema citotossico e ischemia) .
4. Conclusione
Questo caso clinico descrive due sospetti effetti avversi indotti da farmaci (NAM associato a statine e PRES indotti da IVIG) in un singolo paziente. Speriamo che questo rapporto serva da promemoria importante che ogni farmaco può potenzialmente avere effetti avversi (comuni, non comuni e atipici), che i rischi e i benefici di ciascun trattamento farmacologico devono essere considerati e che gli effetti avversi insoliti/atipici di trattamenti terapeutici terapeutici anche critici devono essere riconosciuti precocemente, al fine di ottimizzare i risultati della cura del paziente.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.
Ringraziamenti
Gli autori vorrebbero ringraziare il Dr. William H. Yong, MD, Professore di Patologia e Medicina di laboratorio, presso la David Geffen School of Medicine dell’UCLA per fornire e interpretare le immagini istopatologiche di questo caso.