Farmaci psichiatricimodifica
Con l’uso comune di farmaci psichiatrici, in particolare antidepressivi, nella popolazione statunitense, le neurotossicità associate a questi agenti sono più spesso riscontrate. Il professionista deve essere consapevole dei problemi neurologici che circondano antidepressivi, antipsicotici e litio. Con opportuna cautela, alcuni di questi effetti avversi possono essere prevenibili o rilevati precocemente.
Beta amiloidEdit
Aß è stato trovato per causare neurotossicità e morte cellulare nel cervello quando presente in alte concentrazioni. Aß deriva da una mutazione che si verifica quando le catene proteiche vengono tagliate nelle posizioni sbagliate, con conseguente catene di diverse lunghezze che sono inutilizzabili. Così vengono lasciati nel cervello fino a quando non vengono scomposti, ma se si accumulano abbastanza, formano placche tossiche per i neuroni. Aß utilizza diverse vie nel sistema nervoso centrale per causare la morte cellulare. Un esempio è attraverso il recettore nicotinico dell’acetilcolina (nAchRs), che è un recettore che si trova comunemente lungo le superfici delle cellule che rispondono alla stimolazione della nicotina, accendendole o spegnendole. Aß è stato trovato manipolando il livello di nicotina nel cervello insieme alla MAP chinasi, un altro recettore di segnalazione, per causare la morte cellulare. Un’altra sostanza chimica nel cervello che Aß regola è JNK; questa sostanza chimica arresta la via extracellulare delle chinasi regolate dal segnale (ERK), che normalmente funziona come controllo della memoria nel cervello. Di conseguenza, questa memoria che favorisce il percorso viene interrotta e il cervello perde la funzione di memoria essenziale. La perdita di memoria è un sintomo della malattia neurodegenerativa, tra cui AD. Un altro modo in cui Aß causa la morte cellulare è attraverso la fosforilazione di AKT; ciò si verifica in quanto l’elemento fosfato è legato a diversi siti sulla proteina. Questa fosforilazione permette AKT di interagire con BAD, una proteina nota per causare la morte cellulare. Quindi un aumento di Aß si traduce in un aumento del complesso AKT/BAD, a sua volta arrestando l’azione della proteina anti-apoptotica Bcl-2, che normalmente funziona per fermare la morte cellulare, causando una rottura accelerata dei neuroni e la progressione dell’AD.
Glutammatoedit
Il glutammato è una sostanza chimica presente nel cervello che rappresenta una minaccia tossica per i neuroni quando si trova in alte concentrazioni. Questo equilibrio di concentrazione è estremamente delicato e si trova solitamente in quantità millimolari extracellulari. Quando disturbato, un accumulo di glutammato si verifica a seguito di una mutazione nei trasportatori del glutammato, che agiscono come pompe per drenare il glutammato dal cervello. Questo fa sì che la concentrazione di glutammato sia parecchie volte più alta nel sangue che nel cervello; a sua volta, il corpo deve agire per mantenere l’equilibrio tra le due concentrazioni pompando il glutammato fuori dal flusso sanguigno e nei neuroni del cervello. In caso di mutazione, i trasportatori del glutammato non sono in grado di pompare il glutammato nelle cellule; quindi una concentrazione più elevata si accumula nei recettori del glutammato. Questo apre i canali ionici, permettendo al calcio di entrare nella cellula causando eccitotossicità. Il glutammato provoca la morte cellulare attivando i recettori dell’acido N-metil-D-aspartico (NMDA); questi recettori causano un aumento del rilascio di ioni calcio (Ca2+) nelle cellule. Di conseguenza, l’aumentata concentrazione di Ca2 + aumenta direttamente lo stress sui mitocondri, con conseguente eccessiva fosforilazione ossidativa e produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) tramite l’attivazione dell’ossido nitrico sintasi, portando infine alla morte cellulare. Aß è stato anche trovato aiutando questa via alla neurotossicità migliorando la vulnerabilità dei neuroni al glutammato.
Radicali dell’ossigenomodifica
La formazione di radicali dell’ossigeno nel cervello si ottiene attraverso la via dell’ossido nitrico sintasi (NOS). Questa reazione si verifica come risposta ad un aumento della concentrazione di Ca2+ all’interno di una cellula cerebrale. Questa interazione tra Ca2 + e NOS provoca la formazione del cofattore tetraidrobiopterina (BH4), che poi si sposta dalla membrana plasmatica nel citoplasma. Come passo finale, NOS è defosforilato producendo ossido nitrico (NO), che si accumula nel cervello, aumentando il suo stress ossidativo. Ci sono diversi ROS, tra cui superossido, perossido di idrogeno e idrossile, che portano alla neurotossicità. Naturalmente, il corpo utilizza un meccanismo difensivo per diminuire gli effetti fatali delle specie reattive impiegando determinati enzimi per abbattere il ROS in piccole molecole benigne di ossigeno e acqua semplici. Tuttavia, questa ripartizione del ROS non è completamente efficiente; alcuni residui reattivi sono lasciati nel cervello per accumularsi, contribuendo alla neurotossicità e alla morte cellulare. Il cervello è più vulnerabile allo stress ossidativo rispetto ad altri organi, a causa della sua bassa capacità ossidativa. Poiché i neuroni sono caratterizzati come cellule postmitotiche, il che significa che vivono con danni accumulati nel corso degli anni, l’accumulo di ROS è fatale. Così, i livelli aumentati dei neuroni di età di ROS, che piombo ai processi neurodegenerativi accelerati ed infine all’avanzamento di ANNUNCIO.