Swardson ha iniziato a esibirsi in stand-up all’età di 18 anni, frequentando le serate open mic al Minneapolis comedy club Acme Comedy Co.. Swardson ha dichiarato in un’intervista del 2007 con il Portland Mercury che ha fatto il suo primo microfono aperto” come un goof”, ma è stato incoraggiato dal proprietario del club a esibirsi di nuovo e ha continuato a vincere il comedy club’s award per la “Persona più divertente nelle Twin Cities”. Ha anche continuato a esibirsi regolarmente a Knuckleheads, un club commedia defunta che si trovava nel Mall of America. Swardson è stato anche un esecutore occasionale a Balls Cabaret.
Dopo aver raccolto una certa attenzione all’interno dei circoli comici, Swardson è stato selezionato per esibirsi in stand-up al Comedy Arts Festival degli Stati Uniti a 20 anni. Il festival, che fino al 2007 si è tenuto ad Aspen, Colorado, è stato un festival annuale frequentato da addetti ai lavori di intrattenimento ed è stato un luogo per fumetti e attori comici per ottenere l’esposizione al settore. Una volta era la più grande convention comica del suo genere negli Stati Uniti e divenne il trampolino di lancio per molti comici e scrittori di commedie. Dopo la prima esibizione di Swardson al festival, il comico Tony Camin, in qualità di MC della notte, è stato citato come dicendo: “C’è un accordo che aspetta di accadere. Posso vedere lo show televisivo ora: ‘Un bambino Aspen con altitudine.'”
Swardson alla fine lasciò la zona di Minneapolis–Saint Paul per New York City, dove sarebbe apparso in luoghi come il Luna Lounge, poi a Los Angeles dove è stato headliner in molti locali notturni. Oltre al suo stand-up, Swardson ha iniziato a lavorare in spot pubblicitari e in piccoli ruoli in entrambi i film TV, una tale apparizione in un episodio della sitcom Al Franken LateLine nel 1999, e interpretando il ruolo di un fan impazzito di David Bowie nel film del 2000 Almost Famous.
Nel 2001, l’atto stand-up di Swardson è stato descritto in una mezz’ora Comedy Central Presents special. È apparso nello show una seconda volta nel 2006 — una performance che è stata descritta nella compilation DVD The Best of Comedy Central Presents: Uncensored II pubblicato nel 2008.
Nel 2003, Swardson ha co-scritto la sceneggiatura di Most Wanted di Malibu insieme alla star del film Jamie Kennedy e Adam Small. Nello stesso anno ha assunto il ruolo di Terry Bernadino nella serie Comedy Central Reno 911!. Un personaggio ricorrente in tutta la serie ‘ run dal 2003 al 2009-oltre ad apparire nel film Reno 911!: Miami-Swardson ha interpretato il ruolo di un gigolò sgargiante che è stato spesso visto indossare pattini a rotelle. Il 2003 ha segnato anche l’inizio di una lunga relazione di lavoro e amicizia con Adam Sandler. Dopo aver visto lo speciale Comedy Central di Swardson, Sandler contattò Swardson per chiedergli se fosse interessato a collaborare; il primo progetto di Swardson con Sandler fu co-scrivere la sceneggiatura di Grandma’s Boy — Swardson anche co-prodotto e ha avuto un ruolo nel film che è stato rilasciato nel 2006.
Nel 2004, Swardson ha scritto, prodotto e recitato in uno show televisivo pilota per Comedy Central chiamato Gay Robot, basato su una commedia con lo stesso nome apparsa sul quinto album di Adam Sandler, Shh…Non dire; Comedy Central, tuttavia, ha deciso di trasmettere il progetto televisivo. Swardson poi aveva intenzione di renderlo uno spettacolo animato, ma lo spettacolo non è mai venuto a buon fine. Una copia del live-action pilot è stato tuttavia reso disponibile su MySpace nel gennaio 2007. Swardson ha anche resuscitato il personaggio Robot gay nella sua serie Comedy Central Nick Swardson’s Pretend Time.
Sketch comedy show di Swardson Nick Swardson Pretend Time, ha debuttato su Comedy Central il 12 ottobre 2010 e ha funzionato per due stagioni. Lo spettacolo è stato prodotto in collaborazione con Happy Madison Productions di Adam Sandler. Il 6 febbraio 2012 Swardson ha annunciato tramite la sua pagina Facebook che non ci sarebbe stata una terza stagione; nel suo post Swardson ha dichiarato che “gli ascolti erano solidi ma era troppo costoso per la rete e difficile creativamente”, e ha aggiunto che stava “sviluppando un nuovo spettacolo in cui interpreto un ninja.
Nel 2011, Swardson ha recitato, co-scritto e co-prodotto il film Bucky Larson: Born to Be a Star, prodotto anche dalla Happy Madison Productions. Nello stesso anno ha recitato al fianco di Jesse Eisenberg, Danny McBride e Aziz Ansari nel film 30 Minutes or Less.
Nel 2014, Swardson ha interpretato la voce del personaggio Troy nella serie animata Chozen.