OMIM Entry – # 147791-JACOBSEN SYNDROME; JBS

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Un segno numerico (#) viene utilizzato con questa voce perché la sindrome di Jacobsen (JBS) è una sindrome da delezione genica contigua che coinvolge il cromosoma terminale 11q.

la sindrome di Jacobsen (JBS) è una sindrome delezione di geni contigui con le principali caratteristiche cliniche di ritardo di crescita, ritardo psicomotorio, trigonocephaly, divergenti strabismo intermittente, epicanthus, telecanthus, ampio nasale, naso corto con anteverted narici, la carpa a forma di labbro superiore, retrognathia, basse e dismorfiche orecchie, bilaterali camptodactyly, dita a martello, e isoimmune trombocitopenia (Fryns et al., 1986, Epstein, 1986).

La sindrome di Jacobsen è un disturbo clinicamente caratteristico dovuto alla delezione della banda terminale 11q23. Questa band è nota per ospitare un sito fragile ereditario sensibile al folato (Sutherland e Hecht, 1985). Il disturbo è stato osservato per la prima volta da Jacobsen et al. (1973).

In un 45, X maschio con una traslocazione (Y; 11) (q11. 2; q24), Van Hemel et al. (1992) ha trovato caratteristiche caratteristiche della sindrome di Jacobsen: trigonocefalia, ptosi, naso corto “profondo”, bocca a forma di carpa, pollici corti impiantati ad alta, torace stretto, diastasi recti e ano situato anteriormente. Oltre alle caratteristiche dismorfiche, il ragazzo aveva ipoglicemia e pancitopenia. Aalfs et al. (1999) ha descritto un paziente con sindrome di Jacobsen con una traslocazione de novo che coinvolge (6;11)(p21; q25).

In una revisione di 48 casi pubblicati di delezioni e traslocazioni 11q, Lewanda et al. (1995) ha scoperto che l ‘ 80% era associato a una forma della testa anormale. Hanno descritto 2 pazienti riferiti per forma della testa anormale associata a monosomia parziale di 11q.

Pivnick et al. (1996) ha riportato una bambina di 2 anni con sindrome di Jacobsen in cui l’analisi cromosomica ha mostrato un cariotipo de novo 46,XX,del(11)(q23q25). Oltre alle manifestazioni tipiche, questa ragazza aveva colobomati dell’iride, della coroide e della retina, difetto del cuscino endocardico, deficit dell’ormone della crescita e ipotiroidismo centrale. Difetti endocrinologici non erano stati precedentemente descritti in pazienti con questa sindrome.

Utilizzando la microscopia elettronica per esaminare le piastrine di un bambino con una delezione 11q23. 3-qter e le caratteristiche cliniche della sindrome di Jacobsen, Krishnamurti et al. (2001) ha identificato alfa-granuli giganti identici a quelli descritti nella sindrome di Paris-Trousseau (188025). Hanno suggerito che TCPT può essere una variante della sindrome di Jacobsen e che la trombocitopenia in tutti i casi di delezione 11q23.3 è dovuta alla dismegacariopoiesi, con formazione di alfa-granuli giganti durante la residenza prolungata nel midollo osseo.

Laleye et al. (2002) descrisse un bambino con una delezione di 11q24-qter che aveva grave ipotonia, dolicocefalia, ipertelorismo, filtro lungo e orecchie mal formate e basse. Aveva anche una trombocitopenia molto lieve e piastrine giganti con un volume piastrinico medio di 12,8 fL (normale, 7-9, 5 fL). Diverse glicoproteine piastriniche sono state analizzate e sono risultate normalmente espresse.

Favier et al. (2003) ha riportato 10 bambini non correlati con delezioni di 11q23 e trombocitopenia di Paris-Trousseau, 9 dei quali sono stati trovati eterozigoti per una delezione del gene FLI1 (193067). Favier et al. (2003) ha notato somiglianze cliniche, ematologiche e citogenetiche tra questa coorte di pazienti e pazienti con sindrome di Jacobsen e ha affermato che i loro risultati hanno dimostrato una chiara sovrapposizione tra le 2 sindromi.

Haghi et al. (2004) ha studiato 9 bambini con sindrome di Jacobsen, 8 dei quali avevano bassa statura. Bassi livelli di fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF1; 147440) sono stati trovati in 4 degli 8 bambini con bassa statura, 3 essendo basso per l’età e 1 basso per la fase di Tanner. Il criptorchidismo era presente in 4 maschi su 6, suggerendo l’ipogonadismo.

Zahn et al. (2005) ha riportato un bambino di 4 anni e il cugino di sua madre che avevano squilibri cromosomici identici che coinvolgevano una monosomia parziale da 9,3 a 9,5 Mb del cromosoma 11q24.2 – qter e una trisomia parziale da 4,9 a 5,4 Mb del cromosoma 16q24.1-qter. I risultati in questi pazienti hanno ulteriormente affinato la mappa del fenotipo per diverse caratteristiche della sindrome di Jacobsen, tra cui immagini cerebrali anormali, malformazioni renali, trombocitopenia/pancitopenia, ernia inguinale, ectopia testicolare, equinovaro pes e deficit uditivo.

Giampietro et al. (2006) ha descritto una ragazza di 15 anni con una cancellazione che copre 11q24.2-q25, che aveva caratteristiche coerenti con il disturbo della delezione 11q, ma aveva anche osteopenia e perdita dell’udito neurosensoriale. Perché non c’era storia familiare di osteoporosi o perdita dell’udito, Giampietro et al. (2006) ha concluso che queste caratteristiche sono molto probabilmente correlate alla delezione del cromosoma 11q ed espandono lo spettro clinico della sindrome.

In uno studio su 4 pazienti con sindrome di Jacobsen, Miller et al. (2006) ha identificato le seguenti manifestazioni oculari: ipertelorismo / telecanto, fessure palpebrali anormalmente inclinate, alterazioni retiniche (incluse lievi macchie transitorie rosso ciliegia, ipoplasia maculare, coloboma e aspetto granulare non specifico dell’epitelio pigmentato retinico), ostruzione del dotto nasolacrimale, muscoli extraoculari anomali, ambliopia e microcornea (diametro 9,5 mm). In una revisione della letteratura hanno identificato le seguenti anomalie oculari più comuni nella sindrome di Jacobsen: telecanto e/o ipertelorismo, ptosi, pieghe epicantali e strabismo. Altre anomalie oculari includevano coloboma unilaterale o bilaterale con o senza microftalmia, cataratta nucleare, ciglia/sopracciglia anormali e scolorimento dell’iride.

Maas et al. (2008) ha studiato le caratteristiche e i problemi del sonno in 43 pazienti con sindrome di Jacobsen e ha scoperto che 10 (23%) sono stati segnalati per avere un problema di sonno, inclusi problemi di assestamento, veglia notturna frequente e veglia precoce. Ventidue individui (54%) hanno avuto una storia di problemi di sonno, 25 (60%) hanno mostrato un sonno irrequieto e 23 (54%) hanno dormito in una posizione insolita. Non è stata trovata alcuna associazione significativa tra problemi di sonno e altre variabili come problemi respiratori, difetti cardiaci o diagnosi comportamentale.

Associazione con difetti degli arti trasversali

Von Bubnoff et al. (2004) ha riportato un uomo tedesco di 34 anni con caratteristiche della sindrome di Jacobsen, tra cui bassa statura, ritardo mentale, strabismo, cardiopatia congenita, criptorchidismo, ipospadia distale e lieve trombocitopenia. L’analisi cromosomica ha rivelato un mosaico 46, XY,del(11)(q24.1)/46, cariotipo XY con una percentuale molto bassa di cellule normali. Inoltre, il paziente aveva un ano imperforato e un deficit uditivo, oltre a un difetto trasversale dell’arto superiore, che comportava la completa assenza della mano destra e del polso con un avambraccio ipoplastico che mostrava 4 rudimentali “mozziconi” cutanei simili a dita distalmente. Le anomalie cellulari includevano compromissione funzionale e carenza di cellule T-helper e un basso livello sierico di IgM. Von Bubnoff et al. (2004) ha concluso che la gamma di anomalie osservate nella sindrome di Jacobsen dovrebbe essere ampliata per includere un grave difetto dell’arto trasverso superiore, immunodeficienza primaria e ano imperforato.

Fujita et al. (2010) ha riportato una femmina giapponese nata con la fronte prominente, i denti natali e la metà anteriore assente del piede sinistro, con un brusco troncamento da un polpaccio normalmente formato. La valutazione di un soffio cardiaco mediante ecocardiografia ha rivelato difetti del setto ventricolare e atriale. Il paziente era trombocitopenico senza altre anomalie ematologiche. L’analisi cromosomica ha mostrato un cariotipo 46,XX,del(11)(q23.2); l’analisi dell’array CGH ha dimostrato una delezione della regione 11q24.3 incluso il gene FLI1 (193067). Notando che la combinazione di sindrome di Jacobsen e difetto degli arti trasversali era stata precedentemente riportata da von Bubnoff et al. (2004), Fujita et al. (2010) ha suggerito che la trombocitopenia e il difetto degli arti trasversali potrebbero essere correlati causalmente.

Fryns et al. (1986) ha identificato la banda cruciale per questa sindrome come 11q24.1; una delezione molto distale di 11q24.2 ha provocato un fenotipo completamente diverso. In un caso tipico, Hausmann et al. (1988) non sono stati in grado di identificare il sito fragile sensibile al folato a 11q23.2 nei linfociti di entrambi i genitori. Voullaire et al. (1987) ha suggerito che l’origine della delezione 11q23.3, che hanno dimostrato nel cariotipo di un paziente con la tipica sindrome di Jacobsen, era una fragilità familiare folato-sensibile 11q23.3 portata dalla madre. Hanno suggerito che il fragile cromosoma 11 è stato trasmesso all’embrione e successivamente si è rotto nel sito di fragilità, producendo una linea cellulare predominante con il cromosoma 11 eliminato, mentre il cromosoma non eliminato persisteva nel mosaico come linea minore.

Jones et al. (1994) ha presentato prove coerenti con il ruolo del sito fragile sensibile al folato ereditato nella banda 11q23.3, FRA11B (600651), nell’eziologia di questa sindrome da delezione cromosomica. Con esperimenti di ibridazione in situ a fluorescenza usando YACS e cosmidi da una regione di 600 kb di 11q23.3, Jones et al. (1994) localizzato FRA11B ad un intervallo di circa 100 kb contenente l’estremità 5-prime dell’oncogene CBL2 (165360), che include una ripetizione trinucleotidica CCG. Jones et al. (1994) ha dimostrato che il punto di interruzione della delezione del bambino sindrome di Jacobsen riportato da Voullaire et al. (1987) mappato nello stesso intervallo del sito fragile. Il punto di interruzione era stato apparentemente riparato e stabilizzato dall’aggiunta de novo di un telomero. Come affermato da Jones et al. (1995), che ha presentato ulteriori prove per il ruolo di FRA11B nella generazione della delezione, questa è stata la prima dimostrazione di un legame diretto tra un sito fragile e la rottura del cromosoma in vivo. La dimostrazione di una componente ereditaria nello sviluppo di almeno alcuni casi di sindrome di Jacobsen sfida il dogma che le delezioni cromosomiche e i riarrangiamenti associati alle manifestazioni cliniche si verificano de novo, con scarso o nessun impatto del background genetico.

Per definire la regione critica responsabile delle anomalie cliniche della sindrome di Jacobsen, Penny et al. (1995) ha studiato 17 individui con delezioni terminali de novo di 11q. I pazienti sono stati caratterizzati in un’analisi di perdita di eterozigosi utilizzando ripetizioni polimorfiche di dinucleotide. I punti di interruzione nelle famiglie complete di 2 generazioni sono stati localizzati con una risoluzione media di 3,9 cm. In 8 pazienti con le eliminazioni più grandi (che si estendono da 11q23.3 a 11qter), sono stati trovati punti di interruzione tra D11S924 e D11S1341. Questa regione citogenetica rappresenta la maggior parte dei pazienti con 11q e può essere correlata al sito fragile di FRA11B in 11q23.3. Un paziente con una piccola delezione terminale distale a D11S1351 aveva dismorfismo facciale, difetti cardiaci e trombocitopenia, suggerendo che i geni responsabili di queste caratteristiche potrebbero trovarsi distali a D11S1351.

Michaelis et al. (1998) riportato su 2 pazienti con sindrome di Jacobsen e delezione di 11q23. 3. In entrambi i casi, le analisi di ibridazione in situ di microsatellite e fluorescenza hanno indicato che il punto di interruzione della delezione era approssimativamente da 1,5 a 3 Mb telomerico a FRA11B. Non c’era evidenza di espansione della ripetizione CBL2 (CCG)n nei genitori di entrambi i pazienti. Il cromosoma eliminato era di origine paterna in entrambi i casi, anche se era di origine materna nei casi segnalati causati da FRA11B.

Jones et al. (2000) identificato e caratterizzato 6 CCG-trinucleotide ripete all’interno di un 40-Mb YAC contig spanning distale cromosoma 11q23.3-q24. I punti di interruzione in 11 casi di sindrome di Jacobsen colocalizzati con uno di questi 6 ripetizioni CCG. Gli autori hanno concluso che questi dati hanno fornito una forte evidenza per il clustering non casuale dei punti di interruzione della delezione cromosomica con ripetizioni CCG e hanno suggerito che potrebbero svolgere un ruolo importante in un meccanismo comune di rottura cromosomica.

Hart et al. (2000) ha scoperto che tutti i 14 pazienti con sindrome di Jacobsen, in cui la trombocitopenia è una caratteristica, avevano delezioni terminali emizigote di 11q incluso il gene FLI1 (193067). Sulla base di studi sui topi, gli autori hanno suggerito che la perdita emizigosa di FLI1 era responsabile della dismegacariopoiesi in questi pazienti.

Gadzicki et al. (2006) ha descritto un bambino con caratteristiche cliniche tipiche della sindrome di Jacobsen tra cui trigonocefalia, trombocitopenia, difetto cardiaco congenito, stenosi uretrale e agenesia parziale del corpo calloso. Il cariotipo convenzionale, il PESCE, il cariotipo spettrale (CIELO) e l’ibridazione genomica comparativa (CGH) hanno mostrato che la regione distale al locus MLL (159555) su 11q23 è stata persa e sostituita dalla regione distale di 11p, portando alla trisomia parziale di 11p e alla monosomia parziale di 11q. (2006) per restringere i punti di interruzione a 11p15.1 e 11q24.1. Le analisi di metilazione dei geni localizzati su 11p hanno mostrato un aumento del livello dell’allele paterno non metilato del gene KCNQ1OT1 (604115), confermando la presenza concomitante della sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWS; 130650).

In una valutazione cognitiva di 14 pazienti con delezione terminale 11q, Coldren et al. (2009) ha rilevato che tutti e 9 con una delezione di almeno 12,1 Mb avevano un grave deterioramento cognitivo globale, mentre tutti e 5 i pazienti con delezioni più piccole inferiori o uguali a 11,8 Mb avevano un deterioramento cognitivo più lieve. Sulla base del fenotipo, i risultati hanno suggerito un ruolo per la presenza di una regione critica prossimale sul cromosoma 11q che contiene un gene importante per la funzione cognitiva globale nella regione prossimale e un gene importante per l’attenzione uditiva nella regione distale. Coldren et al. (2009) ha identificato BSX (611074) nella regione prossimale e neurogranina (NRGN; 602350) nella regione distale come possibili geni candidati.

Ye et al. (2009) ha studiato i punti di interruzione di un’inversione paracentrica nel cromosoma distale 11q in un neonato femminile con cuore sinistro ipoplastico e trombocitopenia grave, e ha scoperto che il punto di interruzione distale era all’interno di una regione di 70 kb che copre l’esone 1 del gene JAM3 (606871). Gli autori hanno eseguito un’analisi cardiaca completa nei topi con delezione del gene Jam3 del topo e hanno osservato un fenotipo cardiaco normale, indicando che è improbabile che l’aploinsufficienza di JAM3 causi i difetti cardiaci congeniti che si verificano nei pazienti con eliminazione di 11q.

Ji et al. (2010) ha riportato 2 pazienti cinesi non correlati con sindrome di Jacobsen accertati da una coorte di 451 pazienti con ritardo dello sviluppo/ritardo mentale inspiegabile. Studi di amplificazione della sonda multiplex legazione-dipendente (MLPA) hanno mostrato che 1 paziente aveva un de novo 4.1-Mb delezione del cromosoma 11q25 e l’altro aveva una de novo 12.8-Mb delezione del cromosoma 11q23.3-q25. Entrambi i pazienti avevano grave ritardo dello sviluppo, microcefalia e dismorfismo facciale. Il paziente con la delezione più grande aveva anche un difetto del setto ventricolare e anomalie scheletriche. Nessuno dei due aveva trombocitopenia al momento della diagnosi. Ji et al. (2010) ha osservato che la delezione 4.1-Mb era la più piccola riportata in associazione con la sindrome di Jacobsen e quindi può definire la regione critica per il ritardo dello sviluppo/ritardo mentale.

Grossfeld et al. (2004) precedentemente identificato una regione critica cardiaca di circa 7 Mb nel cromosoma distale 11q che conteneva un gene causale putativo(s) per la cardiopatia congenita umana. Ye et al. (2010) ha utilizzato la mappatura microarray cromosomica per caratterizzare 3 pazienti con difetti cardiaci congeniti e delezioni distali 11q interstiziali che si sovrappongono alla regione critica cardiaca di 7 Mb. La regione di sovrapposizione di 1,2 Mb contiene 6 geni, incluso il gene ETS1 (164720), che è espresso nell’endocardio e nella cresta neurale durante lo sviluppo precoce del cuore del topo. La delezione Gene-mirata di Ets1 in topi C57 / B6 ha causato grandi difetti del setto ventricolare membranoso e un apice cardiaco bifido e meno frequentemente un ventricolo sinistro non apicale. Ye et al. (2010) ha proposto un ruolo importante per ETS1 nello sviluppo del cuore dei mammiferi e ha suggerito che l’emizigosità per questo locus possa essere responsabile delle lesioni cardiache osservate nella sindrome di Jacobsen.

Grossfeld et al. (2004) ha fornito un’analisi molecolare dei punti di interruzione della delezione in 65 pazienti con il disturbo della delezione terminale 11q e ha definito “regioni critiche” genetiche per 14 fenotipi clinici.

Bernaciak et al. (2008) ha riportato una bambina di 4 anni con JBS parziale associata a una delezione di 5 Mb al cromosoma 11q24.3-qter. Aveva ritardo psicomotorio (QI di 45), costipazione cronica e caratteristiche facciali dismorfiche, tra cui viso quadrato, fronte alta, ipertelorismo, pieghe epicantali, ampio ponte nasale piatto, orecchie malformate e collo corto. Caratteristiche insolite in questo paziente includevano anomalie della sostanza bianca sulla risonanza magnetica cerebrale e insensibilità al dolore. La storia familiare ha rivelato che sua madre e suo zio materno portavano la stessa cancellazione e avevano caratteristiche lievi del disturbo, tra cui costipazione cronica e lieve dismorfismo facciale. La madre aveva un QI di 97. Lo zio aveva un QI di 70, demenza e deliri psico-organici. Nessuno dei pazienti ha avuto trombocitopenia. La delezione non ha incluso il gene FLI1 (193067), suggerendo che la delezione di questo gene è responsabile della trombocitopenia che si verifica nella maggior parte dei pazienti con JBS. Bernaciak et al. (2008) ha osservato che questa era la cancellazione più piccola riportata in JBS.

Ji et al. (2010) ha osservato che l’incidenza delle delezioni distali 11q nella popolazione è difficile da stimare, ma JBS si verifica in circa 1 su 100.000 nascite e il rapporto femminile:maschile è 2:1.