Plavix

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse di seguito e altrove nell’etichettatura:

• Sanguinamento
• porpora Trombotica trombocitopenica

Studi Clinici Esperienza

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili e la durata della risposta, la reazione avversa dei tassi osservati in studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontato con i tassi di negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati in pratica.

La sicurezza di Plavix è stata valutata in più di 54.000 pazienti, inclusi oltre 21.000 pazienti trattati per un anno o più. Le reazioni avverse clinicamente importanti osservate negli studi di confronto tra Plavix più aspirina e placebo più aspirina e negli studi di confronto tra Plavix da solo e aspirina da sola sono discusse di seguito.

Sanguinamento

CURE

In CURE, l’uso di Plavix con aspirina è stato associato ad un aumento del sanguinamento maggiore (principalmente gastrointestinale e a siti di puntura) rispetto al placebo con aspirina (vedere Tabella 1). L’incidenza di emorragia intracranica (0,1%) e sanguinamento fatale (0,2%) erano gli stessi in entrambi i gruppi. Altri eventi emorragici che sono stati riportati più frequentemente nel gruppo trattato con clopidogrel sono stati epistassi, ematuria e livido.

L’incidenza complessiva di sanguinamento è descritta nella Tabella 1.

Tabella 1: CURARE l’Incidenza di Complicanze emorragiche (% pazienti)

Eventi	Plavix (+ aspirina) (n=6259)	Placebo (+ aspirina) (n=6303)
sanguinamento Maggiore*	3.7	2.7
Life-threatening bleeding	2.2	1.8
Fatal	0.2	0.2
5 g/dL hemoglobin drop	0.9	0.9
Requiring surgical intervention	0.7	0.7
Hemorrhagic strokes	0.1	0.1
Requiring inotropes	0.5	0.5
Requiring transfusion (≥4 units)	1.2	1.0
Other major bleeding	1.6	1.0
Significativamente la disattivazione	0.4	0.3
sanguinamento Intraoculare con una significativa perdita di visione	0.05	0.03
che Richiedono 2-3 unità di sangue	1.3	0.9
Minore sanguinamento†	5.1	2.4
* pericolo di Vita e altri sanguinamento maggiore. † Ha portato all’interruzione del farmaco in studio.

COMMIT

In COMMIT, tassi simili di sanguinamento maggiore sono stati osservati nel gruppo Plavix e nel gruppo placebo, entrambi trattati anche con aspirina (vedere Tabella 2).

Tabella 2: Incidence of Bleeding Events in COMMIT (% patients)

Type of Bleeding	Plavix (+ aspirin) (n=22961)	Placebo (+ aspirin) (n=22891)	p-value
Major* noncerebral or cerebral bleeding	0.6	0.5	0.59
Major noncerebral	0.4	0.3	0.48
Fatal	0.2	0.2	0.90
Hemorrhagic stroke	0.2	0.2	0.91
Fatal	0.2	0.2	0.81
Other noncerebral bleeding (nonmajor)	3.6	3.1	0.005
Any noncerebral bleeding	3.9	3.4	0.004
* Major bleeds were cerebral bleeds or noncerebral bleeds thought to have caused death or that required transfusion.

CAPRIE (Plavix vs Aspirin)

In CAPRIE, l’emorragia gastrointestinale si è verificata ad una velocità del 2,0% in quelli che assumevano Plavix rispetto al 2,7% in quelli che assumevano aspirina; sanguinamento che richiede ospedalizzazione si è verificato nello 0,7% e nell ‘ 1,1%, rispettivamente. L’incidenza di emorragia intracranica è stata dello 0,4% per Plavix rispetto allo 0,5% per l’aspirina.

Altri eventi emorragici che sono stati riportati più frequentemente nel gruppo trattato con Plavix sono stati epistassi ed ematoma.

Altri eventi avversi

In CURE e CHARISMA, che hanno confrontato Plavix più aspirina con aspirina da sola, non vi è stata alcuna differenza nel tasso di eventi avversi (diversi dal sanguinamento) tra Plavix e placebo.

In CAPRIE, che ha confrontato Plavix con l’aspirina, il prurito è stato riportato più frequentemente in coloro che assumevano Plavix. Non è stata riportata alcuna altra differenza nel tasso di eventi avversi (diversi dal sanguinamento).

Esperienza post-marketing

Durante l ‘ uso post-approvazione di Plavix sono state identificate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Sono state riportate emorragie, comprese quelle con esito fatale, in pazienti trattati con Plavix.

• Patologie del sistema emolinfopoietico: Agranulocitosi, anemia aplastica / pancitopenia, porpora trombotica trombocitopenica (TTP), emofilia acquisita A
• Patologie gastrointestinali: Colite (compresa colite o colite linfocitica), pancreatite, stomatite, ulcera gastrica/duodenale, ulcera, diarrea
• disturbi Generali e condizioni del sito di somministrazione: Febbre
• patologie Epatobiliari: insufficienza epatica Acuta, epatite (non infettive), anomalie dei test di funzionalità epatica
• disturbi del sistema Immunitario: reazioni di Ipersensibilità, reazioni anafilattoidi, malattia da siero, insulina sindrome autoimmune, che può portare a ipoglicemia grave
• muscolo-scheletrico, tessuto connettivo e dell’osso disturbi: Mialgia, artralgia, artrite
• patologie del sistema Nervoso: Disturbi del gusto, cefalea, ageusia
• Disturbi psichiatrici: Confusione, allucinazioni
• Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila
• Patologie renali e urinarie: Aumento dei livelli di creatinina
• Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Maculopapular, erythematous or exfoliative rash, urticaria, bullous dermatitis, eczema, toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP), angioedema, drug-induced hypersensitivity syndrome, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), erythema multiforme, lichen planus, generalized pruritus
• Vascular disorders: Vasculite, ipotensione

interazioni FARMACOLOGICHE

Induttori del CYP2C19

Dal momento che il clopidogrel è metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, uso di farmaci che inducono l’attività di questo enzima dovrebbe risultare in un aumento di droga livelli del metabolita attivo di clopidogrel.

La rifampicina induce fortemente il CYP2C19, determinando sia un aumento del livello di metabolita attivo di clopidogrel sia una inibizione piastrinica, che in particolare potrebbe potenziare il rischio di sanguinamento. Per precauzione, evitare l’uso concomitante di potenti induttori del CYP2C19 .

Inibitori del CYP2C19

Clopidogrel viene metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19. L’uso concomitante di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima provoca una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di clopidogrel e una riduzione dell’inibizione piastrinica .

Omeprazolo o Esomeprazolo

Evitare l’uso concomitante di Plavix con omeprazolo o esomeprazolo. Negli studi clinici, l’omeprazolo ha dimostrato di ridurre significativamente l’attività antiaggregante piastrinica di Plavix quando somministrato in concomitanza o a distanza di 12 ore. Una riduzione simile dell ‘ attività antiaggregante piastrinica è stata osservata con esomeprazolo quando somministrato in concomitanza con Plavix. Dexlansoprazolo, lansoprazolo e pantoprazolo hanno avuto meno effetto sull’attività antipiastrinica di Plavix rispetto all’omeprazolo o all’esomeprazolo .

Oppioidi

Come con altri inibitori orali di P2Y12, la somministrazione concomitante di agonisti oppioidi ritarda e riduce l ‘ assorbimento di clopidogrel, presumibilmente a causa del rallentamento dello svuotamento gastrico, con conseguente ridotta esposizione ai suoi metaboliti . Considerare l’uso di un agente antipiastrinico parenterale in pazienti con sindrome coronarica acuta che richiedono la somministrazione concomitante di morfina o altri agonisti oppioidi.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

La somministrazione concomitante di Plavix e FANS aumenta il rischio di sanguinamento gastrointestinale.

Warfarin (Substrati del CYP2C9)

anche se la somministrazione di clopidogrel 75 mg al giorno non ha modificato la farmacocinetica di S-warfarin (un substrato del CYP2C9) o INR in pazienti che ricevono warfarin terapia, la somministrazione concomitante di Plavix con warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa di effetti indipendenti sull’emostasi.

Tuttavia, ad alte concentrazioni in vitro, clopidogrel inibisce il CYP2C9.

SSRI e SNRI

Poiché gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SNRI) influenzano l’attivazione piastrinica, la somministrazione concomitante di SSRI e SNRI con clopidogrel può aumentare il rischio di sanguinamento.

Repaglinide (substrati del CYP2C8)

Il metabolita acil-β-glucuronide di clopidogrel è un potente inibitore del CYP2C8. Plavix può aumentare l’esposizione sistemica a farmaci che sono principalmente eliminati dal CYP2C8, necessitando quindi di un aggiustamento della dose e di un monitoraggio appropriato.

Plavix ha aumentato l’esposizione alla repaglinide da 3,9 a 5,1 volte . Evitare l’uso concomitante di repaglinide e Plavix. Se l’uso concomitante non può essere evitato, iniziare la repaglinide a 0,5 mg prima di ogni pasto e non superare una dose giornaliera totale di 4 mg. Durante l ‘ uso concomitante può essere necessaria una maggiore frequenza di monitoraggio della glicemia.

Leggere tutte le informazioni sulla prescrizione FDA per Plavix (Clopidogrel bisolfato)