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Introduzione

Il solfato di idrossiclorochina è un agente antimalarico usato per il trattamento del lupus eritematoso sistemico, dell’artrite reumatoide e di altre condizioni autoimmuni, infiammatorie e dermatologiche, con effetti meno tossici della clorochina.

L’effetto collaterale più preoccupante è la tossicità retinica e quindi, è vitale per gli oftalmologi conoscere l’incidenza, i fattori di rischio, la tossicità del farmaco e lo screening del protocollo dei pazienti che assumono questo farmaco.

Incidenza e fattori di rischio

L’incidenza della retinopatia tossica varia dallo 0% al 4%. Uno studio prospettico di Mavrikakis I et al, pubblicato su Ophthalmology, nel 2003, su 526 pazienti di età superiore ai 15 anni ha rilevato che l’incidenza era dello 0,38% .

Un nuovo studio di Wolke F e Marmor MF, pubblicato su Arthritis Care& La ricerca, nel 2010, su circa 4000 pazienti non correlati con disturbi reumatoidi nel trattamento con idrossiclorochina ha rilevato una maggiore prevalenza di tossicità HCQ (6.8/1000 utenti), ma la prevalenza dipendeva dalla durata dell’uso (dose cumulativa). La prevalenza era solo pochi per 1000 entro i primi 5 anni di utilizzo e aumentato bruscamente dopo 5 a 7 anni a circa l ‘ 1% . Una dose cumulativa di 1000g HCQ viene raggiunta in 7 anni con una dose giornaliera tipica di 400 mg.

Nello stesso studio, la tossicità non era correlata all’età, al peso o alla dose giornaliera, ma era correlata alla durata dell’uso e aumentava rapidamente dopo 5-7 anni; pertanto, è importante essere consapevoli dei fattori di rischio e utilizzare protocolli di screening più efficaci su tutti i pazienti che superano i 5 anni di esposizione.

Sebbene l’American Academy of Ophthalmology indichi che la dose cumulativa è il rischio più importante per la tossicità, un editoriale del 2012, pubblicato sul Canadian Journal of Ophthalmology ha suggerito che la dose giornaliera o dose / kg era almeno altrettanto importante.

L’incidenza di retinopatia è significativamente diminuita negli ultimi anni perché i reumatologi non prescrivono abitualmente 400 mg/die di HCQ ma trattano in modo appropriato i pazienti in base al peso corporeo ideale (IBW) .

IBW dipende dal peso (kg) e altezza (pollici) ed è diverso per maschi e femmine. Ad esempio:

– per i maschi, IBW= 51,65 kg + 1,85 kg/pollice superiore a 5 piedi (1,52 m); 1 pollice = 2,54 cm

– per le femmine, IBW = 48,67 kg + 1,65 kg/pollice superiore a 5 piedi (1,52 m) .

In pratica, la maggior parte dei soggetti riceve la dose “tipica” di 400 mg (2 tabelle) indipendentemente dal peso e dovremmo essere più cauti con individui di bassa statura a cui una dose giornaliera di 400 mg è troppo alta e quindi il rischio di tossicità retinica da sovradosaggio è aumentato. Pertanto, per i soggetti di bassa statura, le dosi giornaliere devono essere calcolate sulla base del peso corporeo ideale.

I disordini del fegato o del rene possono fare diminuire il tasso efficace di rimozione della droga che in effetti aumenta il livello ematico perché la clearance di hydroxychlorochine è fatta sia dal rene che dal fegato.

I pazienti anziani possono essere ad alto rischio poiché la valutazione della tossicità è più difficile perché con l’età, la perdita diffusa della pigmentazione del fondo rende la maculopatia dell’occhio del toro difficile da riconoscere.

Tra i fattori di rischio associati alla maculopatia i più importanti erano le dosi cumulative e giornaliere, anche se abbiamo trovato risultati contrastanti in diverse ricerche.

Un nuovo studio pubblicato su Reumatologia Clinica, nel 2013, ha trovato un’associazione positiva tra tossicità retinica e ipertensione . L’induzione di stress ossidativo e disfunzione endoteliale in caso di ipertensione potrebbe spiegare questa speculazione, in quanto è stato dimostrato che i due processi hanno agito come promotori di danno vascolare e progressiva aterosclerotica con ulteriori complicanze trombotiche nelle pareti vascolari.

Meccanismo d ‘azione

Il meccanismo della tossicità dell’ idrossiclorochina non è completamente compreso. Sebbene i primi cambiamenti compaiano nel citoplasma delle cellule gangliari e dei fotorecettori , con successivo coinvolgimento dell’epitelio pigmentato retinico (RPE) dove il farmaco si lega alla melanina, può influenzare negativamente il metabolismo delle cellule retiniche e può portare agli effetti tossici lenti e cronici.

Un’altra ipotesi basata sulla localizzazione maculare della tossicità è che l’assorbimento della luce o il metabolismo del cono possono svolgere un ruolo nel suo effetto .

La clearance dell’HCQ dal sangue e dalle urine può richiedere mesi o anni dopo la cessazione del farmaco e la funzione visiva può continuare a deteriorarsi lentamente anche dopo che la terapia è stata interrotta .

Retinopatia idrossiclorochina

La retinopatia clorochina è stata descritta per la prima volta nei primi anni ’60. L’idrossiclorochina e la clorochina funzionano in modo simile ai farmaci antimalarici con diverse dosi terapeutiche e tossiche e producono un modello simile di retinopatia.

L’HCQ sembra essere considerevolmente meno tossico per la retina rispetto al CQ, probabilmente perché la clorochina supera più facilmente la barriera emato – retinica .

Sintomi

Nelle fasi iniziali della tossicità retinica HCQ, la maggior parte dei pazienti potrebbe essere asintomatica. Quando i primi sintomi iniziano a comparire, le loro lamentele sono le seguenti: problemi con la lettura, diminuzione della visione dei colori, alterazione visiva fine dovuta allo scotoma centrale o paracentrale.

Segni

Esame dell’occhio di biomicroscopia (esame della lampada di slittamento). Chinoloni possono precipitare nell’epitelio corneale in un punteggiato diffuso o whorl-come modello che a volte può provocare aloni visivi . Questo segno è meno comune con HCQ rispetto a CQ e il suo effetto è reversibile quando la terapia viene interrotta .

Esame del campo visivo. I primi scotomi sono sottili, di solito entro 10 gradi di fissazione, e sono più comuni superiormente che inferiormente alla fissazione . Col tempo, gli scotomi si ingrandiscono, si moltiplicano e coinvolgono la fissazione, che riduce l’acuità visiva.

L’esame del fondo (oftalmoscopia) può rimanere completamente normale anche dopo lo sviluppo dello scotoma centrale. I primi segni di tossicità sono la punteggiatura fine del pigmento della macula, alcuni cambiamenti irregolari della pigmentazione e la perdita del riflesso della luce foveale, a volte indicato come premaculopatia .

Nel tempo, questo può progredire e la pigmentazione centrale irregolare può diventare circondata dalla zona anulare di depigmentazione dell’epitelio pigmentato retinico, preponderantemente inferiore alla fovea. Questo modello appare in uno stadio avanzato, chiamato maculopatia occhio di bue, con un corrispondente difetto del campo visivo perifoveale.

Quando è consentito avanzare, la tossicità retinica HCQ produce un’atrofia generalizzata dell’epitelio pigmentato retinico e porta alla perdita di fino a tre funzioni visive: acuità visiva, campo visivo periferico e visione notturna . In questa fase, è difficile differenziarlo dalla retinite pigmentosa .

Maculopatia occhio di bue. Una donna di 55 anni che aveva assunto idrossiclorochina per 10 anni prima dell’inizio dei sintomi. (A) Foto di fondo a colori che mostrano maculopatia occhio di bue. (B) Autofluorescenza del fondo con autofluorescenza ipo screziata centrale con il bordo circostante di iper autofluorescenza. (C) SD-OCT mostra marcato assottigliamento parafoveale della retina, in particolare degli strati fotorecettori esterni.

lo Screening dei pazienti trattati con HCQ – pratica

Nuove raccomandazioni per lo screening di HCQ/CQ maculopatia sono stati forniti dall’American Academy of Ophthalmology nel 2011, che ha sottolineato la necessità, per il riconoscimento della prevalenza di tossicità, il miglioramento degli strumenti di valutazione del paziente e la diagnosi precoce secondaria di retina effetti .

Non è stato ancora scoperto alcun trattamento per questo disturbo, quindi è imperativo che esista una buona collaborazione tra il paziente e il team multidisciplinare dei medici (internista medico, reumatologo e oftalmologo) al fine di ridurre al minimo il danno tossico e diventare consapevoli delle loro migliori pratiche.

Un esame basale prima di iniziare la terapia con HCQ è considerato un punto di riferimento, a causa della possibilità di rilevare qualsiasi maculopatia (ad esempio, degenerazione maculare correlata all’età), che potrebbe essere una controindicazione all’uso del farmaco.

Lo screening annuale deve iniziare non prima di 5 anni dopo l’inizio della terapia e anche prima nei casi che hanno fattori di rischio associati (Tabella 1).

Tabella 1

Criteri di basso e pazienti ad alto rischio per lo sviluppo di hydroxychloroquine maculopatia

HCQ terapia	Basso rischio	Alto rischio
dose Giornaliera	< 6.5 mg / kg peso corporeo ideale per individui corti200-400mg / die	> 6.5 mg/kg idealbody peso per shortindividuals> 400 mg/giorno
Durata di utilizzo	<5 anni	> 5 anni
dose Cumulativa	< 1000g( totale)	> 1000g( totale)
/ Renale disfunzione epatica	–	+
Retina diseaseor maculopatia*	–	+
Età ( senza cutpoint specificato)		anziani
*Pazienti con sottostante malattia della retina possono essere ad alto rischio di tossicità ed è da molti considerata una controindicazione per HCQ uso perché nasconde i primi segni di tossicità e rende di screening meno efficace o impossibile.

Sebbene non ci siano linee guida basate sull’evidenza sullo screening, alcuni ricercatori preferiscono vedere i pazienti ogni 2 anni dopo l’inizio della terapia, in modo che non vadano persi per il follow-up .

In pratica, si raccomanda un esame oftalmologico (esame del fondo + perimetria centrale 10-2) e almeno un test obiettivo, se possibile .

Tabella 3

Baseline esame per i pazienti trattati con HCQ

Soggettiva test	Test oggettivi
l’acuità Visiva a distanza/readingSlit esame con la lampada (cornea)Fundus examinationAutomated centrale perimetrazione 10-2 (Humphrey campo visivo 10-2)una fotografia del Fondo oculare – facoltativo , se esiste pretrattamento maculare modifiche
Autofluorescenza del fondo o mf ERG o OCT – macula

Un esame oftalmologico prima dell’inizio della terapia farmacologica è necessario per la valutazione oculare effettiva. L’esame del fondo ha un ruolo importante per la rilevazione di eventuali alterazioni maculari ma non è considerato uno strumento di screening sensibile perché non rileva la fase iniziale della tossicità retinica .

La retinopatia, maculopatia occhio di bue funduscopically visibile, indica che una grave tossicità ha determinato una degenerazione irreversibile dell’epitelio pigmentato retinico e poiché è già in fase avanzata, non è più necessario un test di screening .

La prova automatizzata standard della perimetria 10-2 con il punto bianco può essere una prova sensibile per le fasi iniziali di tossicità, deve includere i diagrammi di deviazione del modello e la sua efficacia che dipende dalla cooperazione del paziente e dall’esperienza dell’utente è critica. Il test rosso può essere più sensibile di quello bianco, ma è meno specifico .

La perdita focale moderata della sensibilità retinica deve essere riconosciuta e presa in considerazione attraverso una valutazione seria, ripetendo l’esame del campo visivo e completandosi con il test obiettivo per confermare la maculopatia. In uno stadio avanzato e tardivo, il campo visivo mostra un tipico scotoma perifoveale .

In un editoriale pubblicato nel 2013, Marmor MF ha raccomandato almeno 2 metodi (1 obiettivo) per confermare la tossicità prima di interrompere l’HCQ, al fine di essere sicuri che quei difetti di campo non siano una variazione soggettiva.

L’autofluorescenza del fondo (FAF) indica cambiamenti marcati di tossicità maculare nei casi lievi e gravi, rappresentati dall’autofluorescenza ipo screziata centrale con bordo circostante di iper autofluorescenza, a causa della perdita dell’epitelio pigmentato retinico (RPE). FAF è un indicatore sensibile della degenerazione RPE causata dalla progressione tossica.

Il valore dell’mfERG nella tossicità retinica è correlato allo stadio del disturbo ed è un esame utile per documentare la depressione paracentrale localizzata di ERG nei primi casi o per confermare la maculopatia dell’occhio di bue . Il mfERG dovrebbe seguire la Società Internazionale per l’elettrofisiologia clinica dei principi della visione e dovrebbe cercare un segnale relativo di debolezza negli anelli parafoveali . Ci sono prove che il mfERG può essere più sensibile alla perdita funzionale paracentrale precoce rispetto al campo bianco 10-2 .

L’SD-OCT (alta risoluzione OCT) può mostrare un assottigliamento localizzato degli strati retinici nella regione parafoveale e confermare la tossicità nelle fasi iniziali, prima della perdita sintomatica del campo visivo .

I primi difetti della retinopatia HCQ hanno mostrato una perdita della giunzione del segmento interno/segmento esterno del fotorecettore perifoveale (IS / OS) con la retina esterna intatta direttamente sotto la fovea, creando il segno del “disco volante”, a volte anche prima che i cambiamenti del fondo oftalmoscopico siano evidenti .

Studi recenti hanno dimostrato che l’SD-OCT è uno strumento di esame sensibile, rilevando l’interruzione del fotorecettore perifoveale IS / OS giunzione anche prima delle anomalie dell’epitelio pigmentato retinico .

Amsler grid testing, color vision testing, fluoresceina angiografia, full-field electroretinogram e elettroculogramma non sono più raccomandati .

I nuovi test oggettivi sono più sensibili in quanto fanno una valutazione fine dei cambiamenti retinici anche dalle fasi iniziali quando non ci sono segni visibili ma si osservano anomalie del campo visivo e cambiamenti dell’OCT o mf-ERG.

I pazienti devono essere consapevoli del rischio di tossicità e della logica dello screening al fine di rilevare i cambiamenti precoci e ridurre al minimo la perdita visiva, non necessaria per prevenirla .

La tossicità retinica è un effetto collaterale molto raro della terapia con idrossiclorochina, ma quando si è verificato, la perdita della vista può essere permanente e può progredire anche anni dopo la cessazione del farmaco. I pazienti sarebbero esaminati ogni 3 mesi, poi ogni anno, fino a quando non sono stabilizzati.

I farmaci devono essere sospesi quando la tossicità è riconosciuta o fortemente sospettata, ma questa è una decisione da prendere in collaborazione con il paziente – il reumatologo, responsabile della somministrazione di idrossiclorochina e – l’oftalmologo, responsabile dello screening visivo.