Discussione
In questo studio prospettico in aperto, etichetta studio controllato, valutato in regime di orale prednisone (1 mg·kg−1 al giorno per 10 giorni) in pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva per la BPCO riacutizzazioni che richiedono un supporto ventilatorio non ha avuto alcun effetto sul paziente-centrato di risultati, come la mortalità in terapia intensiva, la durata della ventilazione meccanica, la lunghezza della degenza in terapia intensiva soggiorno o il tasso di fallimento della NIV. La somministrazione di prednisone è stata associata ad un aumento significativo del tasso di episodi iperglicemici che hanno richiesto l ‘inizio o l’ alterazione del trattamento con insulina in corso. Date le prove consolidate sull’impatto negativo degli episodi iperglicemici sull’esito dei pazienti critici in generale, e in particolare quelli ricoverati per AECOPD, il nostro studio non sostiene la somministrazione sistematica di corticosteroidi in una grave esacerbazione della BPCO che richiede l’ammissione in terapia intensiva e il supporto ventilatorio.
Il presente studio è stato interrotto prima del suo completamento a causa di un tasso di inclusione lento. Sebbene abbia raggiunto il 70% di potenza per rilevare l’abbassamento del 12% assegnato nel rischio assoluto di mortalità in terapia intensiva, l’attuale studio è stato sottodimensionato e non dovrebbe essere considerato uno studio negativo definitivo. In effetti, il limite inferiore dell’intervallo di confidenza per l’effetto sulla mortalità non può precludere una riduzione del 40% del rischio relativo di mortalità in terapia intensiva. Secondo il tasso di mortalità osservato nel presente documento, uno studio prospettico randomizzato richiederebbe non meno di 2000 pazienti per rilevare la riduzione minima clinicamente importante della mortalità e trarre conclusioni definitive sugli effetti dei corticosteroidi sistemici sulla mortalità. Numeri simili sono necessari anche per la valutazione di un altro risultato centrato sul paziente, come il fallimento della NIV. La progettazione in aperto di uno studio clinico randomizzato può indurre pregiudizi nella segnalazione di potenziali end-point. Tuttavia, il fatto che il nostro studio si sia concentrato sui cosiddetti punti finali “duri” aumenta la fiducia nei risultati osservati. Nonostante queste limitazioni, i risultati del nostro studio in realtà sfidano i risultati di Alia et al. 21 e le raccomandazioni esplicite della somministrazione sistematica di steroidi sistemici nell’esacerbazione della BPCO . Per quanto riguarda i pazienti ricoverati in terapia intensiva, la maggior parte di queste raccomandazioni potrebbe essere considerata non pienamente supportata in quanto si basano su studi che escludevano esplicitamente i pazienti che richiedevano il ricovero in terapia intensiva e il supporto ventilatorio .
L’unico studio disponibile che si è occupato specificamente di pazienti che richiedono supporto ventilatorio, è stato recentemente pubblicato da Alia et al. 21, che ha condotto uno studio multicentrico in doppio cieco controllato con placebo valutando un corso di 10 giorni di metilprednisolone per via endovenosa in pazienti con grave esacerbazione della BPCO. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere metilprednisolone per via endovenosa (2 mg·kg−1 per 3 giorni, 1 mg·kg−1 per i successivi 3 giorni e poi 0,5 mg·kg−1 per i restanti 4 giorni) o placebo. La principale misura dell’esito è stata la durata della ventilazione meccanica e si è ritenuto necessario un campione di 198 pazienti al fine di ridurre la durata della ventilazione meccanica di 2 giorni. A causa di un basso tasso di inclusione che precludeva il completamento dello studio, solo 83 pazienti sono stati infine inclusi nello studio (43 nel gruppo di trattamento attivo e 40 nel gruppo placebo). Tuttavia, gli autori hanno riportato una riduzione piccola ma statisticamente significativa di un giorno nella durata della ventilazione meccanica (da 4 giorni nel gruppo di controllo a 3 giorni nel gruppo di steroidi). Trattamento con steroidi solo marginalmente influenzato sia sulla mortalità ICU e la durata del soggiorno. L’effetto più sorprendente del trattamento con steroidi in questo studio è stato osservato tra il sottogruppo di 37 pazienti che hanno ricevuto NIV con una riduzione del tasso di fallimento NIV: 0 su 18 nel gruppo trattato con steroidi rispetto a sette (37%) su 19 (rischio relativo 0,07) nel gruppo di controllo. Sebbene questo effetto sembri clinicamente rilevante, il piccolo numero di pazienti in cui questo è stato osservato dovrebbe rendere cauto nell’interpretare questi risultati, che meritano un’ulteriore conferma. NIV è stato effettivamente utilizzato come prima modalità ventilatoria solo nel 44% rispetto al 76% dei pazienti nel nostro studio.
L’apparente contraddizione tra i nostri risultati e quelli di Alia et al. 21 non dovrebbe essere facilmente spiegato dalla differenza nello schema scelto di somministrazione di steroidi. Solo le differenze relative alla dose iniziale del corticoide e alla via di somministrazione potrebbero effettivamente essere considerate rilevanti e potrebbero spiegare i risultati apparentemente discrepanti. Nello studio di Alia et al. 21, i pazienti hanno ricevuto (durante i primi 3 giorni per via endovenosa) una dose equivalente di prednisone due volte quella ricevuta dai nostri pazienti. Tuttavia, problemi come la dose giornaliera di steroidi, la via di somministrazione e la durata del corso sono scarsamente standardizzati nel trattamento dell’esacerbazione della BPCO. Diverse dosi (bassa dose iniziale rispetto a dosi più elevate) 18, via di somministrazione (per bocca o per via endovenosa) e durata del corso (3 giorni, 7 giorni o anche oltre) 27 sono stati utilizzati in studi precedenti, e poche, se del caso, prove suggeriscono che questi parametri potrebbero avere un impatto drastico sull’efficacia degli steroidi. Per il particolare problema della dose iniziale di steroidi, un confronto meta-analitico tra dose iniziale elevata (cioè ≥80 mg di dose equivalente di prednisone) e bassa dose iniziale di steroidi sistemici non ha mostrato alcuna superiorità del regime ad alte dosi rispetto al regime a basse dosi 18. Riguardo a queste considerazioni, non vediamo una grande differenza progettuale tra il nostro studio e quello di Alia et al. 21, e le potenziali cause delle differenze, compreso l’effetto sul fallimento NIV, devono essere ricercate altrove. Come riconosciuto dagli autori, il fatto che la NIV non è riuscito in nessuno dei 18 in modo non invasivo i pazienti ventilati da steroidi gruppo ha rappresentato un maggiore impatto sulla ventilazione meccanica durata del NIV sottogruppo (meno di 2 giorni di ventilazione meccanica in questo sottogruppo), e potrebbe spiegare la riduzione statisticamente significativa della ventilazione meccanica, della durata di 1 giorno nella popolazione generale. Infatti, i tassi di fallimento NIV riportati da Alia et al. 21, sia quelli osservati nel gruppo di controllo (37%) sia quelli registrati nel gruppo di intervento (0%), sono molto diversi dalla media (16%) riportata finora nella letteratura 28. In effetti, l’impatto del trattamento steroideo sul tasso di fallimento della NIV potrebbe suggerire che, nonostante la randomizzazione, due popolazioni con caratteristiche infiammatorie e biologiche diverse sono state effettivamente incluse in ciascun braccio dello studio nello studio clinico randomizzato di Alia et al. 21. L’AECOPD è infatti eterogenea rispetto all’infiammazione, che è più spesso prevalentemente neutrofila ma può essere eosinofila in un numero significativo di casi . I pazienti con infiammazione eosinofila si comportano come pazienti asmatici, con una forte espressione in esacerbazioni broncospastiche e un alto potenziale di reversibilità in trattamento con corticosteroidi. Clinicamente, questi pazienti sono molto difficili da distinguere dagli altri al momento dell’esacerbazione. L’auscultazione del respiro sibilante riflette solo l’ostruzione bronchiale e non indica il suo potenziale di reversibilità. La misurazione del FEV1 e un test di reversibilità sotto inalazione di broncodilatatori è praticamente impossibile da eseguire in tali pazienti dispnoici. Alcuni studi hanno dimostrato che l’eosinofilia dell’espettorato può prevedere una risposta positiva al trattamento con corticosteroidi nella BPCO stabile o può essere utilizzata per titolare il trattamento steroideo di mantenimento . Il modello eosinofilo di infiammazione nell’esacerbazione della BPCO si riflette anche in un aumento del numero di eosinofili nel sangue periferico 30 e Bafadhel et al. 34 hanno recentemente convalidato l’uso della conta degli eosinofili nel sangue periferico per guidare la prescrizione di corticosteroidi sistemici durante l’AECOPD. I diversi risultati dello studio di Alia et al. 21 e il nostro studio suggeriscono che sono state arruolate diverse sottopopolazioni e si può ipotizzare che una strategia di prescrizione di corticosteroidi basata sul conteggio degli eosinofili nel sangue periferico o nell’espettorato potrebbe essere un approccio interessante, considerando l’equilibrio rischio–beneficio in questa popolazione. Testare un tale approccio potrebbe aiutare a determinare meglio una sottopopolazione specifica di pazienti con esacerbazione della BPCO che potrebbero trarre beneficio dai corticosteroidi sistemici.
Anche se il livello di significatività statistica, non è stato raggiunto, gli effetti della somministrazione di steroidi per il principale risultato, ICU mortalità, sembrano diverse in pazienti ventilati in modo non invasivo (rischio relativo 0.93) confrontato con il intubato popolazione in cui il rischio relativo di mortalità in terapia intensiva è aumentato del 28% (rischio relativo 1.28). Non possiamo facilmente tenere conto di queste tendenze statistiche, ma possiamo ipotizzare che nei pazienti intubati, gli steroidi sistemici possano alterare la prognosi generale favorendo la polmonite associata al ventilatore o inducendo un più alto tasso di episodi iperglicemici. Il campione ridotto del sottogruppo di pazienti intubati nel nostro studio preclude tale analisi post hoc, che ha un valore scientifico limitato.
Non vediamo impedimenti o pregiudizi che potrebbero impedire l’estrapolazione dei risultati di questo studio a due centri ad altri pazienti / impostazioni. Le caratteristiche cliniche, la gestione e gli esiti dei pazienti qui inclusi sono simili a quelli generalmente riportati in una grave esacerbazione della BPCO che richiede l’ammissione in terapia intensiva e il supporto ventilatorio. Ciò è particolarmente visto attraverso la gravità dell’episodio indice (dedotto da SAPS mediana e pH all’inclusione), i tassi di uso e fallimento di NIV e tassi di mortalità, che sono nei livelli di solito riportati negli studi che si occupano di grave esacerbazione della BPCO .
In sintesi, la somministrazione di steroidi in pazienti con gravi episodi di esacerbazione della BPCO e che richiedevano supporto ventilatorio non ha dimostrato alcun beneficio, non ha alterato il tasso di fallimento della NIV e ha determinato episodi più frequenti di iperglicemia. Questi risultati non supportano la raccomandazione di questo approccio fino a quando non è possibile un’identificazione più precisa dei potenziali rispondenti.