PulmCrit: Neutrofili Linfociti Rapporto (NLR): aggiornamento Gratuito per il tuo WBC

introduzione

Il neutrofili/linfociti rapporto (NLR) è stato guadagnando una crescente attenzione in molti campi della medicina negli ultimi cinque anni. Attualmente, ci sono 2.230 pubblicazioni su questo in PubMed, per lo più negli ultimi anni. Questo post tenterà di creare un quadro per la comprensione di questo rapporto.

panoramica

definizione& fisiologia

L’NLR è semplicemente il numero di neutrofili diviso per il numero di linfociti. Sotto stress fisiologico, il numero di neutrofili aumenta, mentre il numero di linfociti diminuisce. L’NLR combina entrambi questi cambiamenti, rendendolo più sensibile di entrambi da solo:

Il cortisolo endogeno e le catecolamine possono essere i principali driver dell’NLR. È noto che l’aumento dei livelli di cortisolo aumenta la conta dei neutrofili e contemporaneamente diminuisce la conta dei linfociti.1 Allo stesso modo, le catecolamine endogene (ad esempio epinefrina) possono causare leucocitosi e linfopenia.2 Citochine e altri ormoni sono anche suscettibili di essere coinvolti.

Quindi, NLR non è solo un’indicazione di infezione o infiammazione. Qualsiasi causa di stress fisiologico può aumentare la NLR (ad esempio shock ipovolemico).

NLR aumenta rapidamente in seguito a stress fisiologico acuto (<6 ore).3 Questo tempo di risposta rapida può rendere la NLR un riflesso migliore dello stress acuto rispetto ai laboratori che sono più lenti a rispondere (ad esempio conta dei globuli bianchi o bandemia).4

calcolo & ruvida intervalli di riferimento

NLR può essere calcolato utilizzando assoluto della conta cellulare o percentuali, come di seguito indicato:

Interpretazione della NLR dipende dal contesto clinico. Tuttavia, per fornire un’idea di come interpretare questo:

Un normale NLR è approssimativamente 1-3.
Un NLR di 6-9 suggerisce uno stress lieve (ad esempio un paziente con appendicite non complicata).
I pazienti critici hanno spesso un NLR di ~9 o superiore (occasionalmente raggiungendo valori vicini a 100).

Questa è solo un’interpretazione molto generale di NLR. Il contesto clinico dovrebbe influenzare considerevolmente l’interpretazione della NLR. Ad esempio, i disturbi infiammatori possono tendere ad elevare la NLR più dei disturbi non infiammatori. Pertanto, un paziente con sepsi e un NLR di 15 potrebbe non essere tremendamente malato, mentre un paziente con embolia polmonare e un NLR di 15 è più preoccupante.

NLR versus left-shift (cioè bandemia)

NLR ha alcune somiglianze con bandemia-entrambi possono essere utilizzati per discernere lo stress fisiologico in assenza di un numero di globuli bianchi grossolanamente anormale.

Il vantaggio principale di NLR rispetto bandemia potrebbe essere che è più riproducibile misurabile. Esistono almeno tre diverse definizioni di neutrofili a banda in letteratura.4 Ciò porta a una notevole variabilità tra i diversi ospedali per quanto riguarda il range di normalità e la sensibilità della bandemia.

insidie di NLR

Le seguenti insidie dovrebbero essere annotate:5

Steroide esogeno: Può direttamente aumentare il NLR.
Disturbo ematologico attivo: Leucemia, chemioterapia citotossica o fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) possono influenzare la conta cellulare.
HIV: Alcuni studi hanno escluso pazienti con HIV. Nel complesso l’utilità della NLR in questa popolazione di pazienti rimane poco chiara. Ci si può aspettare che i pazienti con AIDS avanzato e linfopenia cronica abbiano una NLR basale più elevata.

uso clinico

La letteratura è piena zeppa di studi che utilizzano il NLR per tutto, dalla sepsi al cancro alla sindrome delle gambe senza riposo.6 Tuttavia, se NLR è un indicatore di ogni malattia, allora è in realtà un indicatore di nessuna malattia. NLR ovviamente non può essere un test magico per ogni condizione.

Per usare saggiamente NLR, dobbiamo porre la domanda giusta al momento giusto. Ad esempio, consideriamo due potenziali usi di NLR:

(a) Distinguere lo shock settico dallo shock cardiogeno tra una popolazione di pazienti scioccati in terapia intensiva.
b) Distinguere lo shock tossico dall’adenovirus tra una popolazione di pazienti che presentano sintomi virali.

Nel primo scenario, tutti i pazienti sono sotto un sacco di stress fisiologico (sia da shock settico o shock cardiogeno). Nel secondo scenario, i pazienti con shock tossico saranno sottoposti a più stress fisiologico rispetto ai pazienti con influenza. Quindi nello scenario (a) NLR fallirà, ma nello scenario (b) potrebbe avere successo.

La chiave per utilizzare NLR è trovare uno scenario clinico in cui il livello di stress fisiologico è rivelatore. Pertanto, il contesto e la questione clinica sono di fondamentale importanza. Ci sono circa tre modi per utilizzare il NLR che hanno senso:

uso #1: diagnosi basata sulla rilevazione di occulto stress fisiologico tra i pazienti con presentazione simile

Due esempi illustrano questo:

Tra i pazienti che presentano al pronto soccorso con sintomi virali, la maggior parte hanno disturbi virali minori, ma alcuni avranno meningite o batteriemia (scenario (b) sopra).
Tra i pazienti che si presentano all’emergenza con dolore al quadrante inferiore destro, la maggior parte avrà gastroenterite, ma alcuni avranno appendicite.

La chiave qui è che all’interno di un contesto clinico ristretto, le diagnosi specifiche sono spesso associate a livelli più elevati di stress fisiologico (ad esempio l’appendicite causa più stress fisiologico della gastroenterite). Al contrario, la NLR non sarà necessariamente in grado di risolvere diagnosi associate a livelli simili di stress fisiologico (ad esempio meningite contro shock tossico).

usa #2: prognosi per pazienti con diagnosi nota

Tra un gruppo di pazienti con diagnosi nota, la NLR può rivelare quali sono i pazienti più malati. Simile all’uso # 1 sopra, la chiave qui è che stiamo iniziando con un gruppo abbastanza omogeneo di pazienti. NLR ci consente quindi di determinare quali pazienti sono sotto lo stress più fisiologico (implicando una prognosi peggiore).

uso #3: traiettoria individuale nel tempo

Trending out NLR nel tempo all’interno di un singolo paziente può fornire alcune informazioni sulla quantità di stress fisiologico sono sotto. Un NLR che diminuisce può essere un segno favorevole, mentre se l’NLR aumenta questo potrebbe suggerire il fallimento del trattamento. Le traiettorie NLR previste variano a seconda della diagnosi e del decorso clinico previsto.

esempi: diagnosi

la diagnosi di appendicite

Una recente meta-analisi di NLR per la diagnosi di appendicite pool di 17 studi per raggiungere i seguenti conclusioni:7

NLR >4.7 è 89% sensibile e 90% specifico per la diagnosi di appendicite.
NLR > 8.8 è 77% sensibile e 100% specifico per una diagnosi di appendicite complicata.

Il ruolo di NLR nella diagnosi di appendicite rimane ancora discutibile. Tuttavia, sembra chiaro che l’NLR è un notevole miglioramento del numero di globuli bianchi (e dovrebbe probabilmente sostituire il numero di globuli bianchi in qualsiasi considerazione diagnostica).

diagnosi di batteriemia

Diversi studi hanno valutato la capacità di NLR di rilevare batteriemia, per lo più in popolazioni eterogenee di pazienti che si presentano a un pronto soccorso. Le sue prestazioni sono scarse. La meta-analisi mostra che con un cutoff di ~10, NLR ha una sensibilità del 72% e una specificità del 60%.8

Tuttavia, NLR supera facilmente il numero di globuli bianchi (che ha prestazioni terribili qui).9,10

Le prestazioni dell’NLR per la batteriemia tra i pazienti indifferenziati sono limitate a causa della natura eterogenea di questa popolazione (figura sotto). Molti pazienti hanno grave stress fisiologico (con elevata NLR) senza batteriemia. In alternativa, alcuni pazienti con batteriemia tollerano questo sorprendentemente bene e non sono molto malati. In breve, non è realistico aspettarsi che NLR si comporti bene in questo contesto. Questo non è un errore del test stesso, ma piuttosto rappresenta un errore nell’applicare il test in modo appropriato.

la diagnosi di shock settico

Ljungstrom et al valutato le prestazioni di diversi indicatori, tra una popolazione di 1,572 pazienti ricoverati presso il reparto di emergenza con un sospetto clinico di sepsi.11 Come mostrato di seguito, nessun singolo test è stato favoloso. Nel complesso, NLR ha avuto prestazioni simili rispetto al lattato o alla procalcitonina:

L’esecuzione di vari test tagli sono riportati di seguito:

con un limite di 3 (il limite normale superiore), NLR ha una sensibilità maggiore per sepsi rispetto a qualsiasi altro test (95%). Pertanto, un normale NLR (<3) argomenta contro la sepsi. In alternativa, se l’NLR è ben oltre 10, ciò supporterebbe una diagnosi di sepsi. I valori intermedi rientrano in una zona grigia.

Le limitazioni di NLR qui sono simili a quelle incontrate con la batteriemia sopra: all’interno di una popolazione di pazienti eterogenea, è difficile interpretare l’NLR. Tuttavia, i valori estremi di NLR possono essere informativi.

esempi: prognosi

prognosi dell’embolia polmonare

Diversi studi hanno valutato l’uso di NLR per predire la mortalità nell’embolia polmonare. La meta-analisi suggerisce che la NLR può essere più fortemente predittiva della mortalità rispetto alla troponina.12,13

Una limitazione della meta-analisi di cui sopra è che diversi studi hanno utilizzato valori di taglio variabili per NLR (la maggior parte degli studi ha utilizzato tagli tra 5,5-5,9 ma uno studio utilizzato un cutoff di 9.2). I dati dei due studi più contraddittori sono riportati di seguito: 14,15

Nonostante il disaccordo tra gli studi, la seguente interpretazione di NLR nel contesto di PE può essere ragionevole:

La sfida in PE, integrando sempre la miriade di indicatori prognostici (ad esempio, se la TC mostra ventricolo destro ceppo, quindi un ecocardiogramma mostra la stessa cosa può sembrare spaventoso, ma non aggiunge nessuna nuova informazione). Pertanto, non è chiaro quanto un NLR aggiungerebbe alla prognosi di un paziente che ha già eseguito numerosi test prognostici (ad esempio troponina, peptide natriuretico cerebrale, ecocardiogramma, lattato). Un potenziale ruolo di NLR potrebbe essere una bandiera rossa precoce che il paziente è ad alto rischio, perché l’NLR sarà generalmente ottenuto con il pannello di laboratorio iniziale (quindi essere immediatamente disponibile su tutti i pazienti).

la prognosi della pancreatite acuta

NLR è abbastanza buona per prevedere la pancreatite grave (area sotto la curva ROC di ~0,75) e la mortalità (area sotto la curva ROC di ~0,8).16-20 NLR supera la proteina C-reattiva, un test che è occasionalmente raccomandato per la prognosi nella pancreatite.20,21 La tabella seguente mostra una guida approssimativa all’interpretazione di NLR nel contesto della pancreatite acuta.

La stratificazione del rischio nella pancreatite non dovrebbe concentrarsi ampiamente sulla NLR (altri fattori come la funzione degli organi sono molto più importanti). Tuttavia, se c’è il desiderio di un test di laboratorio prognostico come tie-breaker per aiutare a guidare la disposizione, NLR può fornire alcune informazioni.

prognosticazione dello shock settico

Questo è un po ‘ complicato. Prima di entrare in NLR, prenditi un momento per considerare la relazione tra cortisolo e mortalità nello shock settico. Come mostrato sopra, questa relazione è un po ‘ una curva a forma di J: 22

Bassi livelli di cortisolo possono correlare con un aumento della mortalità – questo può riflettere l’esaurimento delle ghiandole surrenali o l’insufficienza surrenalica sottostante. La mancanza di qualsiasi risposta al cortisolo è patologica, lasciando il paziente vulnerabile allo stress.
I livelli intermedi di cortisolo sembrano correlare con la migliore sopravvivenza.
I livelli più alti di cortisolo sono correlati con la peggiore sopravvivenza – questi pazienti sono sottoposti a stress fisiologico estremamente intenso.

I dati relativi all’NLR rispecchiano questa curva a forma di J:23

Ciò sottolinea l’importanza di utilizzare l’NLR in modo basato sull’evidenza. A priori, ci si potrebbe aspettare che un basso NLR avrebbe una prognosi favorevole. Tuttavia, nel contesto di shock settico un normale NLR è disadattivo-e questo in realtà porta una prognosi sfavorevole. È interessante ipotizzare che i pazienti settici con un NLR < 2 hanno una risposta endogena lenta allo stress e quindi potrebbero beneficiare del supporto esogeno di steroidi e catecolamine. Un altro fattore di scarsi risultati nel gruppo a basso NLR è probabilmente la neutropenia correlata al cancro.

Ciò implica che nel complesso, la prognosticazione dovrebbe combinare sia l’NLR che il grado di instabilità emodinamica del paziente. Come suggerito di seguito, un basso NLR può essere rassicurante solo in un paziente emodinamicamente stabile:

esempi: traiettoria

traiettoria di batteriemia

Terradas 2012 valutati NLR tendenze tra i pazienti con batteriemia (figura sotto).24 Tra i sopravvissuti, NLR è diminuito in pochi giorni. In alternativa, i non sopravvissuti avevano valori di NLR persistentemente elevati. Questo suggerisce che la persistente elevazione del NLR nel corso di diversi giorni, è un segno prognostico negativo, sollevando una questione di fallimento del trattamento:

traiettoria di emorragia intracranica

Wang 2018 segnalato NLR tendenze tra i pazienti con emorragia intracranica spontanea (figura sotto).25 Nonsurvivors sperimentato un aumento di NLR oltre 24-48 ore, mentre i sopravvissuti avevano un NLR stabile. Al basale, tutti i pazienti avevano NLR abbastanza basso, suggerendo che l’emorragia intracranica non innesca necessariamente una forte risposta allo stress sistemico.

generale: uso dell’NLR per misurare la traiettoria

Questa sezione sottolinea ancora una volta l’importanza di interpretare l’NLR nel contesto appropriato. Per un paziente con batteriemia, l’NLR sarà inizialmente alto, ma dovrebbe diminuire con la terapia. In alternativa, nel contesto dell’emorragia intracranica, la NLR inizia bassa e di solito rimane bassa nei sopravvissuti. Nessuna dichiarazione universale può essere fatta riguardo a NLR attraverso gli stati di malattia; la cinetica varierà secondo la storia naturale di tutta la malattia specifica.

conclusioni

NLR è tutt’altro che un test perfetto. Tuttavia, ciò che manca in precisione compensa in velocità e costi. Quasi tutti i pazienti riceveranno un conteggio differenziale delle cellule al momento dell’ammissione, quindi l’NLR è gratuito e prontamente disponibile poco dopo l’ammissione (i dati sono seduti proprio lì nel grafico). La maggior parte dei pazienti riceverà anche conteggi ematici seriali durante l’ammissione, consentendo al NLR di essere seguito nel tempo.

Ha senso usare l’NLR al posto del numero di globuli bianchi. In ogni studio che confronta direttamente l’NLR con il numero di globuli bianchi, l’NLR ha dimostrato di essere molto più accurato. Il nostro uso del conteggio dei globuli bianchi come marcatore clinico si basa sull’inerzia – ci siamo abituati ed è immediatamente disponibile. L’ordinamento automatico di un conteggio dei globuli bianchi rende quasi impossibile de-adottare l’uso di questo test. Data la disponibilità di NLR, l’utilizzo di NLR per sostituire il numero di globuli bianchi sembra un’evoluzione naturale.

L’obiettivo di questo post non è quello di incoraggiare tutti a iniziare a prendere decisioni cliniche importanti sulla base di NLR immediatamente. Piuttosto, è inteso come uno stimolo per iniziare a prestare attenzione alla NLR. Inizia a guardare l’NLRS dei tuoi pazienti e considera come questo si adatta alle loro diagnosi e prognosi. Nel corso del tempo questo calibrerà il suo giudizio clinico riguardo a come la NLR può adattarsi alla sua popolazione di pazienti e ai suoi contesti clinici.

Il rapporto neutrofilo-linfocita (NLR) è facilmente calcolato dal conteggio differenziale delle cellule. Come tale, è immediatamente disponibile (gratuitamente) al momento dell’ammissione in tutti i tuoi pazienti.
NLR è un riflesso dello stress fisiologico, forse legato più direttamente ai livelli di cortisolo e catecolamina.
NLR può essere uno strumento utile per risolvere i pazienti che sono più malati, rispetto a quelli che sono meno malati (non è specifico per l’infezione).
NLR si è dimostrato più utile del numero di globuli bianchi (WBC) quando i due vengono confrontati direttamente. In definitiva, NLR può essere un sostituto logico per il WBC. In alcune situazioni, NLR è competitivo con biomarcatori più costosi (ad esempio procalcitonina, lattato).
All’interno di specifici contesti clinici (ad esempio pancreatite, embolia polmonare), la NLR può avere un valore prognostico sorprendentemente buono.

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Josh is the creator of PulmCrit.org. He is an associate professor of Pulmonary and Critical Care Medicine at the University of Vermont.