Quello che serve per una tosse per espellere il muco dalle vie aeree

La tosse è uno dei sintomi più comuni per la ricerca di cure mediche (1, 2). Se la tosse sta per causare così tanti problemi, è meglio che ne valga la pena, e l’evidenza clinica è che in effetti lo è. I pazienti con tosse alterata a causa di malattia neuromuscolare o sedazione postoperatoria soffrono di alti tassi di atelettasia e polmonite a causa della mancata eliminazione delle secrezioni dalle vie aeree, e vi è evidenza che un riflesso della tosse accresciuto migliora la salute (3, 4). Il principale tra le secrezioni delle vie aeree è il muco e, in PNAS, Button et al. (5) analizzare i requisiti biofisici per una tosse per separare il muco aderente da una parete delle vie aeree. Prima di tuffarsi nei dettagli, vale la pena rivedere ciò che è noto sulla biochimica del muco e le forze generate da una tosse.

Il muco è una difesa importante contro le perturbazioni dal mondo esterno alle superfici epiteliali bagnate in tutto il corpo, compresi gli occhi, le vie aeree, il tratto gastrointestinale e il tratto genitourinario. La sua importanza si rivela quando la barriera del muco funziona male in disturbi come secchezza oculare o malattia infiammatoria intestinale. Il muco è una sostanza notevole e proteica, con proprietà al confine tra un fluido viscoso e un solido elastico morbido. Le sue proprietà riflettono principalmente le interazioni delle glicoproteine della mucina (0 0,5% della massa) con acqua (9 98%) e sali (1 1%). Le proteine globulari sono presenti anche nel muco normale (∼0,5% della massa) ma non hanno un impatto importante sulle proprietà fisiche del muco a meno che non siano presenti in quantità anormali durante i processi patologici (3). Le mucine sono molecole molto grandi altamente glicosilate, che rappresentano le loro interazioni avide con l’acqua. Le mucine secrete polimerizzano in catene e reti che conferiscono al muco la sua consistenza semisolida. Tuttavia, le proprietà fisiche del muco dipendono fortemente dalla concentrazione di mucina, con muco diluito che agisce come un fluido e muco concentrato come un solido (6). Inoltre, il muco diluito è un ottimo lubrificante, mentre il muco concentrato è adesivo (7 ⇓ ⇓ -10).

Nei polmoni, uno strato di muco viene continuamente spinto dalle vie aeree periferiche a quelle centrali dal battito delle ciglia sulle cellule epiteliali che sono intervallate tra le cellule secretorie in un motivo a mosaico (Fig. 1, In basso a destra). Le particelle inalate e gli agenti patogeni atterrano sullo strato di muco e vengono spostati dalle ciglia lungo la trachea, attraverso le corde vocali, e quindi inghiottiti e cancellati dal tratto gastrointestinale (Fig. 1, in alto a destra). Topologicamente, il polmone è un sacco cieco, quindi senza la clearance di particelle e agenti patogeni da parte di uno strato di muco mobile, questi materiali si accumulerebbero. Al contrario, il tratto gastrointestinale è un tubo aperto attraverso il quale le particelle e gli agenti patogeni passano facilmente. Lo strato di muco è generato dalla secrezione di mucine dalle cellule epiteliali superficiali (Fig. 1, In basso a destra) e ghiandole sottomucose (non illustrate). Il battito ciliare è il meccanismo principale per la clearance del muco, con la tosse che è un meccanismo di backup quando il muco si accumula nelle vie aeree o aderisce alle pareti delle vie aeree (3, 11).

La tosse è stata ampiamente studiata, quindi il suo meccanismo e le forze che genera sono ben noti (12). Una tosse inizia con una rapida ispirazione per riempire i polmoni di aria, seguita dalla chiusura della glottide, dalla contrazione dei muscoli espiratori del torace e dell’addome per generare un’alta pressione intratoracica e dall’improvvisa apertura della glottide per espellere con forza l’aria dalla bocca. Durante la tosse, la pressione intratoracica può raggiungere 200 cmH2O, che fornisce sia la forza motrice per il flusso d’aria (fino a 8 L / s)che restringe le vie aeree centrali per compressione (Fig. 1, In mezzo a destra) per massimizzare la velocità (fino a 28,000 cm/s o 626 mi/h). Questo espelle le secrezioni dalle vie aeree e nella gola (faringe) (Fig. 1, a sinistra), dove possono essere ingeriti o espettorati. Ciò che è stato quasi del tutto sconosciuto fino ad ora è come la forza di taglio generata dalla tosse interagisce con il muco aderente nelle vie aeree.

Per risolvere questo problema, Button et al. (5) in primo luogo ha sviluppato un modello concettuale per cui il muco aderente potrebbe essere separato dalla parete delle vie aeree da guasto coesivo o adesivo. Il fallimento coesivo comporta la frattura del muco aderente rompendo fisicamente le mucine e altri polimeri all’interno del muco, mentre il fallimento adesivo comporta la separazione del muco aderente dal glicocalice delle superfici cellulari sottostanti (vedi figura 1 di ref. 5). Successivamente, hanno istituito un dispositivo di peel-test per misurare la forza necessaria per sbucciare uno strato di muco aderente da uno strato di cellule epiteliali delle vie aeree per testare il loro modello. Questo sistema è stato utilizzato anche per valutare i ruoli della concentrazione di mucina e del pH nel determinare la forza della coesione e dell’adesione del muco, scoprendo che gli effetti della concentrazione di mucina dominavano il pH all’interno degli intervalli fisiologici di questi due parametri. Infine, hanno valutato gli effetti delle modalità terapeutiche come l’idratazione del muco con soluzione salina, la lisi dei polimeri di mucina con un agente riducente per rompere i legami disolfuro e diminuire la coesione e l’adesione con un tensioattivo. Ciascuna di queste modalità ha fornito benefici se usata da sola e la combinazione di idratazione e lisi della mucina è stata particolarmente efficace.

Lo strato di muco mobile è una difesa essenziale dei polmoni dei mammiferi, come dimostrato dalla morte dei topi per infezione, infiammazione e ostruzione quando la mucina principale secreta delle vie aeree, Muc5b, viene eliminata (13). L’importanza di questa difesa per la salute umana è evidenziata dal fatto che un allele sovraesprimente di MUC5B è stato così fortemente selezionato che è presente nel 20% dei bianchi (14), simile alla frequenza allele dell’emoglobina falce nelle aree di malaria iperendemica. Anche simile all’emoglobina falce, la protezione ha un prezzo perché l’allele MUC5B-sovraesprimente è il principale fattore di rischio per la fibrosi polmonare idiopatica in ritardo nella vita, probabilmente a causa della deplezione del progenitore epiteliale causata dallo stress della proteostasi di produrre alti livelli di questa molecola grande e complessa (14, 15).

Molto più comuni dei problemi che l’iperespressione MUC5B causa nella fibrosi polmonare sono i ruoli centrali che la disfunzione del muco svolge nelle malattie ostruttive delle vie aeree come l’asma, la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e la fibrosi cistica (CF). Nell’asma, la disfunzione del muco è principalmente dovuta all’iperproduzione dell’altra mucina secreta delle vie aeree, MUC5AC, insieme alla presenza anormale di proteine plasmatiche, entrambe derivanti dall’infiammazione come parte delle difese aberranti dell’agente patogeno (16). Nella CF, la disfunzione del muco è dovuta all’insufficiente trasporto di cloruro e bicarbonato nel lume delle vie aeree per consentire un’adeguata idratazione ed espansione della mucina (17). Nella BPCO, la disfunzione del muco è dovuta a una combinazione dei meccanismi che operano nell’asma e nella CF, nonché alla disfunzione ciliare, tutti indotti dal fumo di sigaretta (3). In questi disturbi, il muco si accumula sia nelle grandi vie aeree centrali che nelle piccole vie aeree periferiche. Il muco accumulato nelle vie aeree centrali viene eliminato in modo relativamente efficace dalla tosse perché, a quel livello, il flusso d’aria è elevato e il muco non è concentrato come nelle spine delle vie aeree periferiche. Tuttavia, nelle piccole vie aeree, il flusso d’aria durante la tosse si assottiglia perifericamente e il muco concentrato viene influenzato. Uno studio di imaging radiografico in soggetti con asma ha dimostrato che i tappi di muco delle vie aeree periferiche persistono per anni (18). Le vie aeree di dimensioni intermedie e la distanza dalla trachea sono dove funzionano come quella di Button et al. (5) è probabile che abbia l’impatto maggiore. L’attenta definizione delle forze coinvolte nella pulizia del muco aderente alle pareti delle vie aeree da parte della tosse, combinata con l’analisi delle interazioni delle nuove terapie del muco con queste forze, ci permetterà di ricavare i benefici del complesso meccanismo di difesa biologica che è la clearance del muco, riducendo al minimo gli effetti negativi della disfunzione del muco (19).