LA RICERCA SUL CANCRO ALL’AVANGUARDIA è spesso focalizzata con precisione millimetrica su piccole variazioni nel codice genetico. È simile a lavorare con errori di battitura in una rubrica. Così la scorsa estate, quando i ricercatori hanno rivelato che ci può essere una differenza significativa tra il cancro del colon-retto che emerge sul lato destro del corpo rispetto a quello che si verifica sul lato sinistro, oncologi ottenuto molto curioso di questa scoperta apparentemente molto più semplice.
È stato osservato per anni che i pazienti con cancro del colon-retto destro avevano esiti peggiori rispetto a quelli con malattia del lato sinistro. Nessuno sapeva perché, e mentre c’erano alcune prove di differenze molecolari in base a dove è emerso un cancro del colon-retto, l’ipotesi di consenso sembrava ragionevole: i pazienti di destra sono andati peggio perché la loro malattia era meno probabile che venisse catturata in una fase precoce.
Le feci sono più liquide sul lato destro e l’intestino è più grande. “Abbiamo ipotizzato che avresti bisogno di un cancro più avanzato sul lato destro per manifestare i sintomi”, spiega Alan Venook, MD, un oncologo gastrointestinale (GI) presso l’UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, in California. I pazienti con un tumore del lato destro avevano quindi maggiori probabilità di essere diagnosticati con malattia in stadio successivo. È stata la serendipità a far ripensare Venook a sinistra contro destra. È stato invitato a tenere una conferenza commemorativa alla Cornell Medical School nell’aprile 2016 in onore di Scott Wadler, uno specialista in tumori gastrointestinali morto nel 2007. Mentre studiava il suo discorso, Venook ha trovato un documento del 2001 che mostrava una differenza di cinque mesi nella sopravvivenza tra i tumori colorettali mancini e destri. ” Ora, che ha fatto esplodere la mia mente, ” dice Venook. Poiché il regime terapeutico nel documento era obsoleto, la ricerca non ha mai ricevuto l’attenzione che meritava.
Venook è stato motivato a riesaminare i dati che aveva contribuito a generare come investigatore principale sul cancro e sulla leucemia Gruppo B / Southwest Oncology Group 80405, uno studio che aveva studiato alcune terapie combinate per il cancro del colon-retto metastatico. Come suggerisce il suo nome ponderoso e il numero, è stato uno dei migliaia di studi generalmente anonimi che, a poco a poco, avanzano il trattamento del cancro.
Lo studio 80405 si era in gran parte concluso entro il 2014, ma non aveva mai esaminato dove fosse sorto il cancro. ” Non ci era venuto in mente che fosse rilevante”, dice Venook. “In quasi nessuno studio in quell’epoca abbiamo catturato queste informazioni.”Per sei settimane, una piccola squadra pettinato attraverso più di un migliaio di file di pazienti, tirando fuori la posizione della malattia primaria nel colon.
Quando hanno eseguito i numeri, le differenze saltavano fuori dalla pagina. Per ricontrollare, ha perlustrato altri studi. “Mi ha fatto esplodere la mente. Non avevo idea che fosse una differenza così grande”, afferma Venook.
I colleghi sono rimasti ugualmente incuriositi quando Venook ha presentato la sua analisi nel 2016 (non è stata ancora pubblicata). Per i pazienti con cancro colorettale metastatico, ha trovato, l’unilateralità del tumore primario all’interno del colon sembra interessare sia la sopravvivenza e l’efficacia di comunemente utilizzati agenti biologici Avastin (bevacizumab) e Erbitux (cetuximab), che sono progettati per interferire con la formazione di vasi sanguigni che alimentano il tumore, e con il fattore di crescita recettore di segnalazione. I pazienti con malattia del lato sinistro hanno goduto di una sopravvivenza globale mediana di 33 mesi rispetto ai 19,4 mesi della malattia del lato destro. E un confronto tra Avastin ed Erbitux ha mostrato che Erbitux potrebbe effettivamente essere dannoso per i pazienti con tumori del lato destro.
Poiché lo studio non è stato originariamente progettato per scrutare la sidedness, gli scienziati ritengono che siano necessarie ulteriori ricerche per la conferma. Ma il problema ha l’attenzione degli oncologi GI. ” La maggior parte di noi crede che questa scoperta possa cambiare la pratica”, afferma Mohamed Salem, M. D., del Lombardi Comprehensive Cancer Center della Georgetown University, a Washington, DC.
CAPIRE IL CANCRO DEL COLON-RETTO
Anatomicamente, il colon, o intestino crasso, sembra un singolo organo, un pezzo unificato di impianto idraulico umano. Per anni, lo strumento principale dello screening del cancro del colon-retto era un sigmoidoscopio, che vedeva solo il lato sinistro del colon. La premessa: nessun polipo – escrescenze potenzialmente precancerose-sul lato sinistro significava che il colon destro sarebbe andato bene, poiché più tumori si presentano, infatti, nel retto o nel lato sinistro del colon. Che alla fine è stato smentito, uno dei motivi per cui la colonscopia, che può esaminare l’intero colon, è ora favorita da molti fornitori. La sigmoidoscopia flessibile viene ancora utilizzata per lo screening, ma eseguita ogni cinque anni rispetto a ogni decennio per la colonscopia.
Infatti, i due lati del colon emergono da diverse parti dell’embrione. Ogni cellula del corpo discende da quella prima fusione tra l’uovo e lo sperma, ma man mano che l’embrione cresce, queste cellule iniziano a svilupparsi in direzioni diverse. Alcune cellule diventano pelle, mentre altre cellule diventano neuroni nel cervello. Alcune cellule diventano il colon destro, mentre altre diventano il colon sinistro. Il colon destro proviene dall’intestino medio mentre il colon sinistro proviene dall’intestino posteriore e hanno diversi rifornimenti di sangue. Le cellule sui lati sinistro e destro funzionano in modo leggermente diverso, e quindi, mentre possiedono gli stessi geni, potrebbero non essere tutte attivate per esprimere lo stesso insieme di proteine. ” Ciò non significa che i loro modelli di espressione genica siano necessariamente diversi, ma certamente sarebbe credibile che lo siano”, afferma Venook.
Si presume anche che il microbioma, che influenza il modo in cui il corpo opera, abbia un ruolo. Il microbioma è composto da tutti i geni all’interno della raccolta di microbi (per lo più batteri) che vivono dentro e sugli esseri umani. La stragrande maggioranza del microbioma GI risiede nel colon, dove interagisce costantemente con il sistema immunitario attraverso il rivestimento dell’intestino. Può influenzare la composizione chimica del contenuto del colon, incluso ciò che viene assorbito nel corpo, ma il microbioma è un bersaglio mobile: diverso in diverse parti del colon, diverso in ogni persona e diverso nel tempo. ” Il microbioma è molto difficile da capire nel cancro del colon”, afferma Venook. È anche interrotto dalle procedure utilizzate per diagnosticare e trattare il cancro del colon-retto. “Questa è una scatola nera. Indubbiamente questo è importante, ma non sappiamo come.”
Mentre il cancro del colon è tipicamente una malattia delle persone anziane, Salem riporta” una scoperta allarmante: “negli ultimi 10-15 anni, un aumento del cancro del colon-retto per i pazienti di età compresa tra 20 e 49. E mentre c’è stato un leggero calo complessivo nel cancro del colon-retto, la frequenza del cancro del colon retto sembra essere in aumento. Ma la divisione destra / sinistra è più complessa dei semplici pazienti con malattia sul lato sinistro che fanno un po ‘ meglio. C’è una malattia leggermente più a sinistra che a destra. Anche i pazienti con malattia del lato destro tendono ad essere più anziani e hanno maggiori probabilità di essere donne.
La malattia del lato destro è anche sottilmente diversa: più avanzata, con tumori più grandi che sembrano diversi e hanno firme chimiche diverse.
Le informazioni su sidedness arriva anche sulla scia di un importante aggiornamento nella nostra comprensione del cancro del colon-retto. Poiché la nostra capacità di decodificare la genetica e la biologia molecolare dei tumori è diventata più economica e più potente, il cancro del colon-retto è ora riconosciuto come più di una malattia. Mutazioni genetiche come HER2 e BRAF, che possono essere prese di mira con farmaci, sono solo una parte del quadro, come gli esperti stanno imparando che la biologia complessiva del tumore è importante anche quando si tratta di progettare il trattamento. Nel 2015, gli scienziati hanno diviso la malattia in quelli che chiamano “sottotipi molecolari di consenso”: CM1, CM2, CM3 e CM4.
Tra questo nuovo sistema di classificazione e la consapevolezza sinistra / destra, i futuri studi clinici sono più promettenti che mai. Tra i primi compiti è scoprire cosa significa la sidedness. ” È nostro compito capire a cosa serve un surrogato”, afferma Venook. “È un prognosticatore indipendente, o una sorta di voodoo che non capiamo?”
” Qualsiasi sperimentazione clinica futura stratificherà i pazienti in base al lato”, aggiunge Salem.
APPLICARE NUOVE IDEE
Ma queste informazioni possono essere utilizzate ora? Prima di tutto, è importante capire che la malattia del lato destro non è una condanna a morte. “Ho avuto pazienti dire’ Oh, ho il cancro del lato destro. Sono toast'”, dice Venook. “Queste sono generalità, queste sono medie. Ci sono pazienti all’interno del gruppo che fanno bene.”In effetti, se catturato abbastanza presto, la chirurgia per asportare la malattia a destra è in genere meno complicata di quella intrapresa per il cancro del colon-retto sinistro.
In alternativa, l’intel può essere confortante per alcuni con la malattia del lato sinistro. Mentre C. Damon Hecker, un dirigente con sede in Virginia, era nel bel mezzo della chemio per il suo stadio 3 cancro del colon-retto, sua moglie, Karen, ha fatto la maggior parte dell’educazione familiare, leggendo articoli di riviste e collegandosi con Colon Town e altre comunità di pazienti. Quando ha saputo della differenza destra / sinistra, ha felicemente trasmesso la notizia a suo marito-era, dopo tutto, tra le statistiche più incoraggianti di fronte alla perdita di quasi un piede del suo colon sinistro.
“Non ho dato un s***, ad essere onesti”, confessa-la chemio lo stava colpendo duramente. “Ero piuttosto concentrato su altre cose, ma l’ha aiutata.”Lei è d’accordo:” Sei sempre alla ricerca di un vantaggio.”
Una volta che la malattia è metastatica, le opzioni di trattamento cambiano. Salem e Venook ora usano sidedness come una variabile di molti, caso per caso.
Prima di tutto, imparare che Erbitux è più rischioso per i pazienti di destra fa ben sperare a lungo termine. ” Come medico, la prima direttiva è di non danneggiare il paziente”, afferma Salem. Anche le idee del paziente sulla qualità della vita e l’ambizione del trattamento sono molto importanti. Abbastanza spesso – e in assenza di linee guida confermate che suggeriscono che Erbitux non essere utilizzato nei tumori del colon-retto destro — la scelta del trattamento è governata da effetti collaterali, come il desiderio di evitare un’eruzione cutanea o condizioni mediche preesistenti come l’ipertensione. Inoltre, Erbitux non è usato nei tumori del colon portatori di mutazioni KRAS.
“Non possiamo curare la maggior parte dei malati di cancro al colon”, ammette Salem. “Eppure la sopravvivenza globale mediana è aumentata da sei mesi 20 anni fa a quasi tre anni. Il cambiamento principale è che abbiamo più farmaci. È importante ricevere tutte le linee di terapia. Più opzioni disponibili, meglio si fa.”
La malattia del lato destro potrebbe anche significare la scelta di studi clinici. ” Potremmo trattarti in modo più aggressivo”, afferma Venook. Il farmaco per il cancro al seno Herceptin, che mira a una sovraespressione della proteina HER2, è in sperimentazione per il cancro del colon-retto ora, e le opzioni di terapia immunitaria stanno sbocciando. E non dovrebbe richiedere molto tempo per la comunità di ricerca di incorporare sinistra / destra dinamiche e nuovi sottotipi molecolari in tutta una serie di nuovi studi.
“Questo è un motivo per assicurarsi di essere in contatto con, o effettivamente vedere, un medico in un importante centro”, afferma Venook. “Questa è un’evoluzione, e sono le persone che lo sanno.”
Salem è d’accordo: “Gli studi clinici ti danno l’opportunità per la terapia 2018.”