sopravvivenza a lungo termine di 10 anni di un paziente metastatico con tumore polmonare non a piccole cellule mutato con EGFR

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10 anni fa, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato erlotinib nelle impostazioni di seconda e terza riga per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato non selezionato (NSCLC). Le mutazioni attivanti dell’EGFR sono state scoperte analizzando i sottogruppi di pazienti che hanno risposto all’inibitore della tirosin chinasi (TKI) reversibile dell’EGFR per via orale, di prima generazione, a singolo bersaglio. Nove studi randomizzati di fase III controllati con chemioterapia in pazienti naive con NSCLC mutante EGFR hanno mostrato la superiorità di gefitinib, erlotinib e afatinib, rispettivamente, in termini di tasso di risposta e sopravvivenza libera da progressione. Il tasso di risposta è compreso tra il 70% e la sopravvivenza libera da progressione di circa 1 anno. Le eliminazioni in-frame dell’esone 19 rappresentano circa il 45% delle mutazioni EGFR complessive e la metà di quelle sensibilizzanti . Terapie mirate di nuova generazione sono attualmente in fase di sviluppo clinico. Tuttavia, la sequenza di trattamento è ancora dibattuta dopo una prima linea di regime EGFR TKI in questi pazienti selezionati molecolarmente. Riportiamo qui un caso di un paziente con adenocarcinoma polmonare metastatico mutato da EGFR che ha raggiunto una sopravvivenza prolungata di 10 anni attraverso molteplici trattamenti chirurgici e medici (fig. 1).

La nostra paziente aveva 60 anni quando una tosse cronica ha portato alla diagnosi di un adenocarcinoma del lobo inferiore destro nel gennaio 2005. Aveva fumato da cinque a sei sigaretti al giorno dall’età di 53 a 58 anni, era stata trattata per ipertensione e aveva subito un’isterectomia nel 1999 per comodità personale. Ha presentato un versamento pericardico iniziale con una citologia positiva. Il tumore è stato quindi classificato come stadio IV (cT4N1pM1a), secondo l’attuale settima classificazione TNM. Pertanto, è stata trattata con un doppietto chemioterapico a base di platino a sei cicli. Il tumore è progredito nel novembre 2006 e nuove biopsie hanno rivelato una delezione E746 A750 nell’esone 19 del gene EGFR. Neratinib è stato quindi somministrato senza successo per 3 mesi con diarrea di grado 2 e ulcerazione cutanea di grado 1 del dito indice. Il tumore è progredito attraverso tre cicli di pemetrexed. È stato proposto che il nostro paziente si unisca ad una prova di fase 1 che prova un inibitore orale di segnale-trasduzione con sia anti−angiogenico (inibizione di VEGFR1-3) che funzioni di anti-HER (HER1, HER2, HER4): BMS690514 . Ha presentato follicolite facciale di grado 1, diarrea di grado 2 e ipertensione di grado 3, nonostante un’associazione di inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e diuretico tiazidico. Pertanto, la dose del farmaco è stata ridotta del 25%. BMS690514 è stato interrotto dopo 1 mese a causa di una cardiomiopatia Tako-Tsubo e ripreso con mezza dose. Dopo 15 mesi di trattamento, il paziente è stato sottoposto a un intervento chirurgico prolungato in un contesto di notevole risposta parziale. Residui tumorali sono stati trovati nelle adenopatie mediastiniche che hanno portato all’irradiazione locale. BMS690514 è stato interrotto dopo una terapia adiuvante di 5 mesi. È interessante notare che le analisi molecolari postoperatorie non hanno rivelato alcuna mutazione EGFR ma una polisomia del cromosoma 7. 1 anno dopo il tumore ha avuto una ricaduta in tutto il parenchima polmonare. Gefitinib è stato somministrato senza successo per 1 mese e commutato per una prescrizione di sesta linea dell ‘ 85% di erlotinib a dose intera (a causa della tossicità cutanea di grado 2). La malattia è rimasta stabile per 3 anni in un contesto di tossicità cutanea di grado 2 gestibile e un carcinoma basocellulare cutaneo resecato. Nell’ottobre 2013, il paziente è stato arruolato nello studio di fase 1 AZD 9291 testando questo inibitore irreversibile orale giornaliero di EGFR. Dopo 1 anno, presenta ancora un’eccellente risposta parziale con ottime condizioni fisiche e normali attività quotidiane.

A nostra conoscenza, questo articolo presenta la sopravvivenza più lunga riportata di un paziente con carcinoma polmonare metastatico con mutazione EGFR. Una paziente di sesso femminile cinese che ospita un tumore metastatico del polmone mutato con EGFR ha raggiunto una sopravvivenza di 8 anni. È stata trattata con due sequenze alternate di chemioterapia convenzionale e gefitinib . Diversi casi pubblicati hanno riportato una sopravvivenza a 3 anni per i pazienti con carcinoma polmonare metastatico. Tutti sono stati trattati con almeno una linea EGFR TKI . La dipendenza oncogenica del carcinoma polmonare NSCLC mutato con EGFR è ben nota: i tempi della prima somministrazione di TKI non influiscono sul tasso di risposta, né sulla sopravvivenza globale dei pazienti . In contrasto con i dati in vitro, non vi è alcuna resistenza crociata clinica tra sali di platino e EGFR TKI. Tuttavia, la sequenza di terapie mirate e la somministrazione di chemioterapia convenzionale è ancora in discussione dopo la prima riga. Mok et al. recentemente ha riferito che dopo la progressione con la terapia di prima linea di gefitinib, la chemioterapia standard da sola senza continuazione di gefitinib dovrebbe essere la terapia di seconda linea preferita.

Circa il 60% dei pazienti che progrediscono attraverso l’EGFR TKI di prima linea sviluppano una mutazione di resistenza come T790M. Le EGFR TKI di seconda generazione, come afatinib e dacomitinib, non sono riuscite a superare una significativa resistenza acquisita a erlotinib e gefitinib . CO1686 e AZD9291 sono EGFR TKI di terza generazione che possono legarsi irreversibilmente alle mutazioni sensibilizzanti EGFR, così come alla mutazione acquisita T790M, con elevata selettività rispetto all’EGFR wild-type . Altri meccanismi di resistenza possono implicare amplificazione c-Met o HER2, trasformazione fenotipica in carcinoma a piccole cellule o transizione epiteliale–mesenchimale. il 20% dei meccanismi molecolari di resistenza all’EGFR TKI sono ancora sconosciuti. Il caso in esame ha valore per quanto riguarda l’inibizione dell’EGFR. La nostra paziente ha mostrato una resistenza primaria a neratinib, il suo EGFR TKI iniziale (un inibitore di pan-HER con attività indiscutibile nel cancro al seno). Questo fallimento è in linea con la mancanza di attività di neratinib nelle mutazioni classiche di sensibilizzazione dell’EGFR (es. mutazioni dell’esone 19 e dell’esone 21). Uno studio di fase II non ha confermato alcuna rilevanza clinica di questo inibitore irreversibile di pan-HER di seconda generazione in pazienti affetti da cancro del polmone . Il paziente è stato quindi esposto al composto BMS690514. Si tratta di un inibitore della trasduzione del segnale pleiotropico con indiscutibile attività sulle mutazioni sensibilizzanti dell’EGFR, ma su cui lo sviluppo è stato interrotto dopo uno studio randomizzato di fase II contro erlotinib, che ha dimostrato letture di efficacia simili ma una maggiore tossicità. È interessante notare che la mutazione iniziale di EGFR non è stata trovata dopo l’intervento chirurgico (sequenziamento di Sanger). Abbiamo introdotto gefitinib nel 2010 per tre ragioni principali: 1) il tumore ospitava una delezione dell’esone 19 EGFR nel 2006; 2) la mancanza di mutazione di EGFR sul campione chirurgico del 2008 è probabilmente correlata al contesto della concomitante risposta parziale eccellente (il clone di EGFR era probabilmente un clone minore in quel momento); e 3) il paziente aveva beneficiato di BMS690514, che è anche un inibitore di EGFR. In caso di recidiva, il paziente è stato esposto a gefitinib senza successo, ma adeguatamente controllato da erlotinib. Le spiegazioni più probabili per la mancanza di efficacia di 250 mg di gefitinib rispetto alla chiara attività con 100 mg di erlotinib sono le seguenti: 1) esposizione plasmatica non ottimale con gefitinib ; e 2) resistenza crociata tra EGFR TKIS. In effetti, tre casi pubblicati riportano un’efficacia significativa di erlotinib nel carcinoma polmonare resistente a gefitinib . Nel complesso, attraverso inibitori sequenziali dell’EGFR, il nostro paziente ha raggiunto tre sopravvivenze libere da progressione di oltre 1 anno rispettivamente nella quarta, sesta e settima riga. L’attuale efficacia del AZD9291 terza generazione EGFR TKI in questo caso di è coerente con i risultati clinici recentemente riportati . Infine, la procedura chirurgica molto estesa eseguita 3 anni dopo la diagnosi iniziale deve essere stata un punto chiave nella sopravvivenza a lungo termine del nostro paziente. In effetti, riducendo il carico tumorale, l’intervento chirurgico può aver permesso una diminuzione del numero di cloni di resistenza all’EGFR rimanenti, ritardando così la recidiva e consentendo un intervallo di 2 anni senza tumore.

Nonostante le limitazioni di un caso clinico, questa sopravvivenza a lungo termine di un paziente con NSCLC metastatico mutato con EGFR fornisce un esempio di sequenza terapeutica ottimale. Gli studi clinici prospettici sono pertanto giustificati per convalidare tale terapia sequenziale e la sua tempistica.