Trigliceridi a digiuno, lipoproteine ad alta densità e rischio di infarto miocardico

Negli ultimi quattro decenni da quando i livelli di colesterolo sierico sono stati collegati per la prima volta alla malattia aterosclerotica, sono stati identificati numerosi marcatori aggiuntivi nel tentativo di caratterizzare meglio il potenziale aterogenico del profilo lipidico. Le relazioni di lipoproteine ricche di estere di colesterolo (LDL e HDL) con aterosclerosi sono state chiaramente stabilite. Dati recenti suggeriscono che le lipoproteine ricche di TG (chilomicroni, resti di chilomicroni e VLDL) possono anche svolgere un ruolo nell’aterogenesi.12345

Nonostante le ricerche approfondite negli ultimi decenni, non è chiaro se il plasma TG, come marker per le lipoproteine ricche di TG, abbia un valore indipendente nel predire il rischio di malattie cardiovascolari. Una recente conferenza di consenso del National Institutes of Health ha concluso che i dati a supporto di un giudizio di una relazione causale di TG elevato con malattie cardiovascolari sono “misti.”6 La maggior parte dei casi di controllo e studi di coorte prospettici che hanno esaminato la relazione del TG a digiuno sul rischio di malattie cardiovascolari hanno riportato forti associazioni crude.78 Sembrano esserci complesse relazioni metaboliche tra lipoproteine ricche di estere di colesterolo e trigliceridi19 e il controllo per altri parametri lipidici può attenuare sostanzialmente l’associazione TG.789 In particolare, il controllo del colesterolo HDL, che è inversamente correlato con TG, tende ad attenuare sostanzialmente l’associazione di TG con CHD.10

Come precedentemente delineato da Austin et al8 e Crique et al,11 la valutazione di qualsiasi relazione di TG con rischi di malattie cardiovascolari è complicata da diversi problemi metodologici. In primo luogo, vi è una notevole variabilità individuale nei livelli di TG misurati.12 In secondo luogo, la distribuzione dei livelli di TG nella popolazione non è normale.13 In terzo luogo, i TG sono fortemente correlati con altri parametri lipidici.1415 In quarto luogo, ci sono complesse relazioni metaboliche tra le lipoproteine ricche di estere di TG e colesterolo che possono interagire per aumentare i rischi di malattie cardiovascolari.1916 Nel tentativo di comprendere meglio le complesse interazioni delle lipoproteine ricche di esteri di TG e colesterolo, abbiamo esaminato le interrelazioni del livello TG a digiuno, altri parametri lipidici e fattori di rischio non lipidici con rischio di infarto miocardico in uno studio di 340 casi e un numero uguale di soggetti di controllo abbinati a età, sesso e quartiere di residenza.

Metodi

I metodi del Boston Area Health Study sono stati precedentemente descritti.1718 In breve, abbiamo esaminato tutti i ricoveri tra il 1 gennaio 1982 e il 31 dicembre 1983, presso le cure coronariche e altre unità di terapia intensiva di sei ospedali suburbani di Boston (Emerson, Framingham Union, Leonard Morse, Mount Auburn, Newton-Wellesley e Waltham-Weston) per identificare i casi ammissibili. Quelli ammissibili per l’inclusione erano uomini bianchi o donne < 76 anni di età che vivevano nell’area di Boston e non avevano precedenti di infarto miocardico o angina pectoris, nei quali i sintomi di infarto miocardico erano iniziati entro 24 ore dal ricovero. I pazienti con diagnosi di infarto miocardico confermato, in base alla storia clinica, che hanno avuto un aumento della creatin chinasi e sono stati dimessi vivi sono stati arruolati nello studio se erano disposti e in grado di partecipare e se il consenso informato poteva essere ottenuto dal paziente e dal medico curante. Il protocollo di ricerca è stato approvato dai comitati istituzionali di soggetti umani di tutti gli ospedali partecipanti.

Per ogni caso, un soggetto di controllo è stato scelto a caso dall’elenco dei residenti della città in cui viveva il paziente. In particolare, il nome del paziente si trovava nell’elenco di residenza appropriato della città in cui viveva il paziente e il prossimo residente elencato dello stesso sesso ed età (entro 5 anni) con un numero di telefono elencato è stato selezionato come controllo. I soggetti potenzialmente idonei sono stati inviati lettere di invito e poi contattati telefonicamente. Dei soggetti idonei contattati, l ‘ 84% dei casi e il 60% dei soggetti di controllo sono stati arruolati, ottenendo un totale di 340 coppie caso-controllo.

Tutti i casi e i soggetti di controllo sono stati intervistati nelle loro case. I pazienti sono stati intervistati ≈8 settimane dopo il loro IM. Sono state raccolte informazioni su un’ampia varietà di potenziali fattori di rischio coronarico correlati al periodo di tempo prima dell’IM per i pazienti del caso e prima dell’intervista per i soggetti di controllo. Queste informazioni includevano età, sesso, ipertensione (definita come trattamento riportato per l’ipertensione), diabete mellito, fumo di sigaretta, indice di massa corporea, storia familiare di IM prematura (<60 anni di età), assunzione dietetica, indicatori psicologici, stato socioeconomico, livello di attività fisica e consumo di alcol. Le informazioni sulla dieta e sul consumo di alcol sono state raccolte utilizzando un questionario semiquantitativo sulla frequenza degli alimenti.Gli indicatori psicologici 1920 sono stati misurati utilizzando 18 domande del Framingham Heart Study (10 valutazione del comportamento di tipo A, 7 valutazione della rabbia e 1 per quanto riguarda il numero di promozioni acquisite negli ultimi 10 anni).21 Le informazioni sullo status socioeconomico comprendevano l’occupazione abituale e il più alto livello di istruzione raggiunto.

Sono stati ottenuti campioni di sangue venoso a digiuno e analizzati per i lipidi. Il sangue venoso è stato prelevato in 0.1% EDTA e plasma è stato ottenuto mediante centrifugazione a 3000 giri / min per 30 minuti a 4 ° C. Il plasma fresco è stato utilizzato per determinare il livello TG, il colesterolo totale, il colesterolo LDL, il colesterolo VLDL e il colesterolo HDL utilizzando metodi di cliniche di ricerca lipidica.Le determinazioni del colesterolo 2223 sono state standardizzate dal programma di standardizzazione lipidica dei Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Ga. Le determinazioni lipidiche sono state effettuate su un totale di 605 soggetti (306 casi e 299 soggetti di controllo) che hanno fornito un adeguato campione di sangue venoso. Le subfrazioni HDL sono state determinate su plasma fresco non congelato con il metodo dextran solfato di Gidez su un sottocampione di 558 soggetti (283 casi e 275 soggetti di controllo).24

Sono stati calcolati la coppia corrispondente e i rischi relativi non corrispondenti grezzi.25 Poiché questi erano praticamente identici, abbiamo ritenuto che la corrispondenza potesse essere tranquillamente ignorata e successivamente eseguita analisi senza eguali. Sono state utilizzate più analisi di regressione logistica per stimare i rischi relativi controllando contemporaneamente una serie di fattori di rischio coronarico.Sono stati condotti 26 test per la tendenza utilizzando la regressione logistica. I modelli di regressione logistica sono stati confrontati utilizzando il test del rapporto di verosimiglianza. A causa della natura distorta della distribuzione TG grezza, abbiamo normalizzato la variabile prendendo il log naturale di TG (logTG). I modelli paralleli sono stati eseguiti utilizzando sia TG raw che logTG quando TG sono stati aggiunti a modelli multivariati come variabile continua. Per esaminare le interrelazioni tra TG a digiuno e altri livelli di lipoproteine, il colesterolo totale, LDL, VLDL, HDL, HDL2 e colesterolo HDL3 sono stati aggiunti al modello del fattore di rischio con TG uno alla volta. Inoltre, abbiamo utilizzato la regressione logistica graduale per determinare quali parametri lipidici, inclusi i rapporti tra colesterolo totale, LDL e TG e HDL, avevano il maggior valore predittivo. I rischi relativi sono stati calcolati per quelli del secondo, terzo e quarto quartile del livello TG e del rapporto tra trigliceridi e HDL rispetto a quelli del primo. A causa di precedenti rapporti di una più forte associazione di TG con CHD2728 tra le donne rispetto agli uomini, sono state condotte analisi separate stratificate per sesso.

Risultati

Le caratteristiche basali dei casi e dei soggetti di controllo sono presentate nella Tabella 1. Come previsto, i principali fattori di rischio coronarico erano più prevalenti tra i casi rispetto ai soggetti di controllo. I fattori di rischio coronarico per ciascun quartile di livello TG tra i soggetti di controllo sono presentati nella Tabella 2. Quelli nelle categorie TG più alte avevano maggiori probabilità di essere maschi, avere ipertensione, avere diabete mellito e avere un indice di massa corporea più alto. Inoltre, tendevano ad essere più attivi e consumare più alcol.

I livelli aggiustati per età e sesso di altri parametri lipidici plasmatici per quartile di livello TG tra i soggetti di controllo sono presentati nella Tabella 3. C’erano forti associazioni positive di TG con il colesterolo totale e il livello di colesterolo VLDL, nonché forti associazioni inverse di TG con il livello di HDL ed entrambe le sue sottofrazioni, anche se l’associazione sembrava essere più forte per HDL2 rispetto a quella per HDL3. C’era anche una debole associazione con il livello di colesterolo LDL. Il diametro medio delle particelle LDL era inversamente correlato ai livelli di TG.

Il rischio relativo di infarto miocardico tra quelli nel quartile più elevato rispetto a quelli nel quartile più basso di TG è presentato nella Tabella 4. I rischi relativi corretti per età e sesso nel secondo, terzo e quarto quartile erano rispettivamente di 3,2, 4,5 e 6,8 (P per trend <.001). L ‘ aggiustamento per i fattori di rischio coronarico disponibili non ha alterato materialmente i risultati. Come previsto, l’aggiustamento per l’HDL ha attenuato i rischi relativi, sebbene siano rimasti significativamente elevati in ciascuna delle categorie più elevate(P per trend=.016). L’attenuazione era più pronunciata nel quartile più alto. Ulteriori aggiustamenti per le LDL non hanno alterato sostanzialmente i risultati.

Sulla base di precedenti rapporti che l’interrelazione di apoproteina ricca di trigliceridi Contenenti particelle di lipoproteina C-III (in gran parte VLDL) e apoproteina ricca di colesterolo contenente particelle C-III (in gran parte HDL) predice la progressione angiografica dell’aterosclerosi,229 abbiamo definito un rapporto che probabilmente cattura informazioni simili: livello TG (che approssimativamente approssima VLDL) diviso per HDL (TG / HDL). I livelli TG sono stati log trasformati per normalizzare la distribuzione. I dati sul rischio di infarto miocardico per quartile di TG / HDL sono presentati nella Tabella 5. Rispetto a quelli nel quartile più basso, quelli nel quartile più alto avevano un rischio di MI aumentato di 16,0 volte (IC 95%=7,7-33,1; P per la tendenza tra i quartili <.001) dopo la regolazione multivariata. La regressione logistica graduale è stata anche utilizzata per valutare il valore predittivo del rapporto TG/HDL rispetto a LDL/HDL (in precedenza il più forte predittore lipidico del rischio di infarto miocardico in questo set di dati) e colesterolo totale/HDL. Sebbene tutti e tre siano rimasti predittori indipendenti altamente significativi, il trigliceride / HDL è entrato per primo (dati non mostrati).

La sottoclasse LDL è stata precedentemente determinata in un sottoinsieme di 197 dei 680 casi e soggetti di controllo (101 casi e 96 soggetti di controllo) nello studio corrente.30 Rispetto a quelli con soggetti con pattern A (predominanza di LDL di grande galleggiamento), i soggetti con pattern B (predominanza di LDL di piccola densità) avevano TG significativamente più alto (232,0 rispetto a 124,7 mg/dL; P<.0001) e HDL inferiore (32,3 contro 43,4 mg / dL; P <.001) livelli. C’è stato un aumento di 3,3 volte (95% IC=1,6-6,8) del rischio di infarto miocardico tra quelli con pattern B; tuttavia, questa relazione è stata sostanzialmente attenuata dopo il controllo per TG (RR=1,9; 95% IC=0,8-4,5) e HDL (RR=2,1; 95% IC=1,0-4,8).

C’erano apparenti differenze quantitative anche se non qualitative nella relazione tra TG e HDL per sesso. L’associazione di TG con rischio di infarto miocardico sembrava essere più forte per le donne rispetto agli uomini, anche se l’associazione di HDL sembrava essere più forte per gli uomini rispetto alle donne. Per gli uomini, c’era un 2,6 volte (95% CI=1,7 a 3.9)–aumento del rischio di infarto miocardico per ogni variazione unitaria di logTG dopo aggiustamento multivariato rispetto a 4,5 volte (IC 95%=1,7-12,1) per le donne. Tuttavia, non ci sono state apparenti differenze di sesso nell’associazione di TG/HDL con il rischio di infarto miocardico (dati non mostrati). Non ci sono state differenze qualitative nel valore predittivo di TG o TG / HDL tra quelli con alto rispetto a basso colesterolo LDL.

Discussione

I nostri dati sono coerenti con i precedenti rapporti che elevati livelli di TG a digiuno sono fortemente associati al rischio di infarto miocardico.Sebbene TG elevati siano stati associati a ipertensione, diabete mellito, attività fisica, aumento dell’assunzione di alcol e sesso maschile, l’aggiustamento per questi e altri fattori di rischio non lipidici non ha alterato materialmente le stime grezze.

Sebbene il TG a digiuno rappresenti generalmente un forte predittore di CHD dopo controllo per i fattori nonlipidi, la regolazione per altri parametri lipidici attenua sostanzialmente l’associazione. Il controllo del colesterolo totale attenua la relazione con la non significatività in alcuni ma non in tutti gli studi precedenti; tuttavia, l’aggiustamento per il colesterolo totale potrebbe non essere appropriato.911 Una percentuale del colesterolo totale sarà trasportata da particelle VLDL ricche di TG. Pertanto, la regolazione per il colesterolo totale può rappresentare una regolazione eccessiva. Allo stesso modo, la regolazione per i livelli VLDL ricchi di TG non sarebbe appropriata. La regolazione per HDL attenua sostanzialmente l’associazione di TG con il rischio di CHD,7891011 coerente con i nostri risultati. Sebbene vi sia un’attenuazione significativa dopo il controllo per il colesterolo HDL, i nostri dati suggeriscono che il TG a digiuno rimane un predittore indipendente di MI anche dopo il controllo per HDL.

L’attenuazione dell’effetto TG dopo il controllo del colesterolo HDL può essere dovuta a un vero confondimento o più probabilmente è il risultato di interazioni metaboliche. Dati recenti suggeriscono che esistono complesse interrelazioni metaboliche tra le lipoproteine ricche di esteri di TG e colesterolo.1231 È probabile che la relazione dei livelli di TG con altri parametri lipidici sia di natura metabolica. I livelli di TG sono elevati nell’impostazione della ridotta attività della lipoproteina lipasi. Ciò porta a livelli più elevati di residui di chilomicroni e VLDL (entrambi possono essere aterogenici) e livelli più bassi di HDL (che promuovono chiaramente l’aterogenesi). Pertanto, il rapporto tra TG / HDL può essere un marker prezioso per il metabolismo anormale del TG. Inoltre, una minore attività delle lipoproteine lipasi potrebbe prolungare il tempo di circolazione di VLDL e può causare un aumento della densità delle particelle di VLDL. I modelli di sottoclasse di LDL possono dipendere in parte dalla densità VLDL. Una predominanza di piccole particelle LDL dense (sottoclasse LDL pattern B), che sembrano essere più aterogeniche, è fortemente associata a livelli elevati di TG e livelli inferiori di HDL. Diametro LDL più piccolo può essere il risultato di precursori VLDL più piccoli e più densi derivanti da un metabolismo TG anormale. Questa possibile spiegazione meccanicistica dei risultati attuali rimane alquanto speculativa e richiede ulteriori indagini di base ed epidemiologiche.

I rapporti dei livelli di lipoproteine ricche di esteri di colesterolo (colesterolo totale / HDL e LDL / HDL) sono predittori ben consolidati di CHD,632 e un alto rapporto può essere un buon indicatore del metabolismo anormale del colesterolo. Nello studio Physicians’ Health, un aumento di 1 unità del rapporto LDL / HDL è stato associato ad un aumento del 53% del rischio di infarto miocardico.32 Allo stesso modo, nel nostro studio entrambi i rapporti erano forti predittori indipendenti con un aumento di 1 unità nel TC/HDL e LDL/HDL associato rispettivamente al 49% e al 75% di aumento del rischio di infarto miocardico. I nostri dati suggeriscono che il rapporto TG / HDL può essere un importante, anche se grezzo, marker di anormale metabolismo TG, che può fornire preziose informazioni aggiuntive sul potenziale aterogenico di un profilo lipidico. Sebbene ci possano essere alcune differenze quantitative di sesso nella relazione tra TG e HDL con rischio di IM, non ci sono apparenti differenze di sesso per la relazione tra TG/HDL e rischio di IM.

Nell’interpretazione di questi risultati dovrebbero essere considerate diverse limitazioni. Innanzitutto, i risultati si basano su una singola misurazione dei lipidi a digiuno. La notevole variabilità all’interno dell’individuo nelle misurazioni del TG comporterebbe un sostanziale bias di diluizione della regressione, che tenderebbe a sottovalutare qualsiasi vera associazione tra TG e MI elevati. In secondo luogo, solo i sopravvissuti di IM sono stati inclusi in questo studio a causa della necessità di valutare adeguatamente le informazioni sui fattori di rischio su un gran numero di variabili dello stile di vita e di consentire alle alterazioni transitorie delle lipoproteine di tornare alla normalità prima di ottenere campioni di plasma. Il risultato di questo processo rischia di sottovalutare l’impatto di molti fattori di rischio coronarico a causa della selezione dei pazienti più sani di infarto miocardico. In terzo luogo, i tempi del prelievo di sangue potrebbero influenzare i livelli lipidici perché è noto che l’infarto miocardico influisce acutamente sul metabolismo lipidico. Per questo motivo, abbiamo usato campioni di sangue raccolti ≈10 settimane dopo la dimissione dall’ospedale, piuttosto che quelli prelevati in ospedale. Diversi interventi dopo infarto miocardico possono avere alterato i livelli lipidici, comprese le modifiche dietetiche, l’esercizio fisico e il trattamento per il colesterolo elevato. Pertanto, non è possibile escludere la confusione con l’intervento dopo l’infarto miocardico. L’impatto complessivo di questi interventi avrebbe probabilmente comportato solo modeste variazioni dei livelli di TG e HDL tra i casi. Le modifiche del fattore di rischio, in generale, potrebbero abbassare o aumentare i livelli di TG e HDL. Non abbiamo potuto controllare il trattamento farmacologico dopo l’infarto miocardico perché erano disponibili solo informazioni limitate sull’uso del farmaco dopo l’infarto miocardico. Tuttavia, l’aggiustamento per il trattamento precedente per il colesterolo elevato, così come l’uso di β-bloccanti e tiazidici, non ha alterato materialmente i risultati. Inoltre, i nostri risultati sono coerenti con quelli riportati in precedenti studi prospettici. Infine, questo studio è stato sottodimensionato per rilevare modeste differenze di effetto tra uomini e donne dato che solo il 32% della popolazione in studio era femminile. Inoltre, il campione era composto principalmente da partecipanti bianchi; pertanto, la generalizzabilità alle minoranze può essere limitata.

In conclusione, sebbene l’imprecisione nelle misurazioni del TG, la variabilità individuale e le complesse interazioni tra TG e livelli di lipoproteine possano oscurare l’impatto del TG nello sviluppo della CHD, i nostri dati indicano che TG a digiuno elevato rappresentano un utile marker per il rischio di CHD, in particolare quando vengono considerati i livelli di HDL. La forte associazione del rapporto di TG / HDL con il rischio di CHD suggerisce un’interazione metabolica tra le lipoproteine ricche di esteri di TG e colesterolo nell’aumento del rischio di infarto miocardico, sebbene ulteriori studi di base ed epidemiologici siano giustificati per esplorare spiegazioni meccanicistiche per questi risultati. Sebbene altre misure di laboratorio, come i resti di chilomicroni e la sottoclasse LDL, possano fornire ulteriori informazioni sull’aterogenicità del profilo lipoproteico oltre il profilo lipoproteico standard, una semplice misura TG può fornire una grande quantità di informazioni al riguardo. Se questi risultati sono confermati in altri studi, possono essere giustificati studi che testano strategie interventistiche specificamente progettate per correggere anomalie nel metabolismo del TG. In definitiva, le linee guida di screening e trattamento possono richiedere modifiche per consentire una maggiore attenzione ai livelli di TG a digiuno.

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