ドキシサイクリン–Doryx
ドキシサイクリンは現在最も一般的に使用されているテトラサイクリンであり、世界保健機関によって必須薬物と考えられています。 いくつかのテトラサイクリンは化学的に合成されているが、商業的な量では一般的に入手可能ではない。オキシテトラサイクリン（30.2.2）またはメタサイクリン（30.2.5）—ドキシサイクリンの調製のための工業的アプローチは、発酵テトラサイクリンの化学修飾に基づ オキシテトラサイクリン(30.22)はドキシサイクリンの生産のための主要な出発材料です。最初のアプローチの一つは、所望のドキシサイクリン（30.2.8）を生成するために、5％Rh/C触媒上のオキシテトラサイクリン（30.2.2）の水素化である（スキーム30.1。).
別のアプローチは、1,2-ジメトキシエタンなどの溶媒中でオキシテトラサイクリンとN-クロロスクシンイミドとの相互作用が11α-クロロテトラサイクリン-6,12-ヘミケタール（30.2.9）を生成し、液体フッ化水素による脱水時に6-メチレン-11α-クロロテトラサイクリン（30.2.11）を生成するという観察に来た。 それはメタサイクリン（30.2.5）に水亜硫酸ナトリウムを使用して穏やかな条件の下で容易に脱ハロゲン化されます。
メタサイクリンを調製するための別の方法は、ピリジン-SO3複合体をオキシテトラサイクリン（30.2.2）に添加することからなり、5-オキシテトラサイクリン6,12-ヘミケタール-12-硫酸エステル（30.2.10）を生成し、液体HFとのワークアップで所望のメタサイクリン（30.2.5）を生成する。 Ｈ Ｆは、他の脱水酸に置き換えることができる。 得られたメタサイクリンはメルカプタンと反応し、特にベンゼンチオールと反応して付加体（30.2.12)、これはRaney-Ni触媒上の還元により所望のドキシサイクリン(30.2.8)を与えた(スキーム30.1を参照。).
スキーム30.1。 ドキシサイクリンの合成。ドキシサイクリンおよび他のα-6-デオキシテトラシクリンの調製のために、対応する6-メチレン中間体（30.2.9）および（30.2.9）の直接接触水素化。10)が記載されており、rh触媒によるテトラサイクリンの6-メチレン-11a-クロロ誘導体の還元は高収率を与え、7-ハロ基を攻撃しなかったが、Pdは7位を脱ハロゲン化したことが示されている（スキーム30.1参照。).
その後の努力は、より高い収率で、所望のαエピマーの形成のより大きな立体選択性を有する6-デオキシテトラシクリンを製造するための合成の開 ドキシサイクリンの製造における不均一水素化触媒としての他の貴金属または貴金属塩組成物の使用も開示されている。 ドキシサイクリンおよび他のα-6-デオキシ-5-オキシテトラシクリンの製造における均質で立体特異的な水素化触媒としての塩化ロジウム/トリフェニルホスフィン（ウィルキンソン触媒）および同様の錯体の使用が議論されている。
テトラサイクリンは、極性官能基の密度が高く、立体化学的に複雑な四つの直線的に融合した六員環から構成されており、テトラサイクリンの全合成に向けて多くの研究を行ってきた有機化学者にとって大きな課題となっている。
この作業は、これらの分子の化学的感受性、酸性および塩基性媒体中の不安定性を考慮して、非常に困難になってきています。
ラセミ体6-des-メチル-6-デオキシテトラサイクリンの最初の合計22ステップ合成は、全体の収率が0である。003%は伝説のWoodwardおよび同僚によって1962年に報告されました。 （-）-34ステップでテトラサイクリンの最初のエナンチオ選択的合成は、0.002％の全体的な収率でTatsudaらによって報告された。 テトラサイクリンの合成への他のアプローチは、Shemyakin、Muxfeldt（22ステップ、0.06％の収率）、Stork、およびMyersによって実証された。 テトラサイクリンの初期化学をレビューした。
ドキシサイクリン（30.2.8）のMyers合成は、ジオール（30.2.13）を産生するA.eutrophus B9の変異株を用いて安息香酸（30.2.13）の全細胞微生物ヒドロキシル化によっ９ ５％超の鏡像異性体過剰率および７ ９％の収率を有する。 得られた生成物をm-クロロ過安息香酸でエポキシ化するとエポキシド（30.2.15）が得られ、トリメチルシリルジアゾメタンでエステル化し、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸の存在下でビスシリル化および付随するエポキシド異性化が行われた（30.2.16）。
3-ベンジルオキシ-5-ジメチルアミノメチルイソオキサゾール(30.2.17)とn-ブチルリチウムから得られた有機リチウム試薬を、得られたエポキシエステル(30.2.16)と反応させ、ケトン(30.2.18)を形成した。
この合成における重要なステップの一つは、ケトン（30.2.18）をトリフラートリチウムで60℃で加熱し、トリフルオロ酢酸でアリルシリルエーテル基を選択的に除去することによって達成される環化であり、化合物（30.2.19）を生成した。 これらの変換は、N,N-ジメチルアミノ基によるアリルエポキシドの最初のSN-プライム開口を含み、対応するイリド形成に続いて-シグマトロピック転位、Sommelet-Hauser転位を連想させるプロセスを伴うと考えられている。
次のステップには、（30.2.19）の二次アリル性水酸基を、正味の立体化学的保持を有するチオフェニル基に置換することが含まれていた。 そのためにトリフェニルホスフィンと四臭化炭素をアセトニトリル中のアリルアルコールの溶液に添加した。 得られた臭化アリルをトリエチルアミンの存在下でベンゼンチオールと反応させ、所望のアリルチオールエーテル（30.2.20）を生成した。 キラル酸化剤（-）-オキサジリジン（30.2.21）によるジアステレオ選択的スルホキシドは、アリル性スルホキシド（30.2。22)、メタノール中の標準試薬-トリメチルホスファイトを用いた2,3-シグマトロピックミスロー-エバンス転位を受けた。 この反応は新しいアリルアルコールを生成した（30.2.23）。
得られたアルコール（30.2.23）中の水酸基をクロロギ酸ベンジルで保護した後、合成された（30.2.24）中のtert-ブチルジメチルシリル基を酢酸中のフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて除去し、ジオール（30.2.25）を生成した。 生成物をジメチルスルホキシド中で2-ヨードキシ安息香酸で酸化して（30.2.26）を生成した。 残りの水酸基は再びtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩で保護され、得られた化合物（30.2.27）は、N、N、N’N’-テトラメチルエチレンジアミンの存在下でBoc保護されたリチウムフェニル2-エチル-6-ヒドロキシ安息香酸（30.2.28）と結合された。
Michael-Claisen環化（30.2.29）の四環式カップリング生成物は、単一のジアステレオマーとしてクロマトグラフ法で単離された。 Hf–アセトニトリル溶液で水酸基を脱保護した後、化合物（30.2.30)パラジウム触媒上の水素を用いたその後の最終還元脱保護を受け、所望のドキシサイクリン(30.2.8)を生成した(スキーム30.2.).
スキーム30.2。 ドキシサイクリンのマイヤーズ合成。
これらの合成配列は、5〜20mgの量の異なるテトラサイクリン類似体の調製を可能にする。
多くのテトラサイクリン系抗生物質は化学的に合成されていたが、商業的な量では一般的に入手可能ではない。
ドキシサイクリンは現在、最も一般的に使用されているテトラサイクリンであり、世界保健機関によって必須薬物と考えられており、40年以上 それは一般的な呼吸器および尿生殖器路感染症に様々な用途を有するが、マラリア、リケッチア感染症、レプトスピラ症、ブルセラ症および炭疽菌細胞増殖抑制性および細胞毒性活性を含むバイオテロ剤のいくつかのような非定型感染症の中でも、様々な腫瘍起源の細胞株に対して示されているように。 静菌性であり、一般に100mgの用量で毎日または1日2回投与される忍容性の高い薬物である。 それはよく吸収され、一般的に良好な組織浸透を有する。 血清半減期は、投与量に応じて18〜22時間である。 主要な副作用は胃腸およびdermatologicalであり、妊娠か幼年期に一般に禁忌とされます。