ヒストン・アセチル化
ヒストン・アセチル化は、学習と記憶に関連したクロマチン修飾の中で最もよく研究されている。62これは、ヒストンのアセチル化が活性転写に関連しているため、18と遺伝子のサブセットの活性転写は、記憶形成とシナプス可塑性の長期的な変化の両方に必要である、理にかなっています。63,64SchmittとMatthies65は、学習後の脳におけるアセチル化の変化を初めて実証した。 放射性標識された酢酸を用いて、行動訓練後のヒストンアセチル化は海馬ではアップレギュレートされているが、他の脳領域ではダウンレギュレートされていることを示した。 ヒストンのアセチル化が別の一見を、5HTの管理に応じてシナプスの強さの長期促進がヒストンH3およびヒストンH4のアセチル化を高めたAplysia californica66の学習の古典的な無脊椎動物モデルのこの時間を得るために二十年に少しを取った。
過去十年間、ヒストンアセチル化は、無脊椎動物と哺乳類のモデルシステムの両方で学習と可塑性に繰り返し接続されており、記憶統合28、67-70と長期増強（LTP）の両方の基礎となる重要なメカニズムであることが知られている。69,70学習に伴うヒストンアセチル化の変化は急速に起こり、トレーニング後約60分でピークに達します。 しかし、ヒストンアセチル化のこれらのグローバルな変化は比較的一過性であり、24時間後のトレーニングによってベースラインレベ69ヒストンアセチル化におけるこれらの変化の時間経過は、記憶統合およびLTPを容易にする転写の初期波と同じタイムスケールで起こる、記憶関連遺伝子の転写における提案された役割と非常によく似ている。64,71–74
メモリの統合と可塑性のプロセスと相互作用する特定のヒストンアセチル化マークは何ですか？ Aplysiaでは、長期的な促進は、ヒストンH3K14とヒストンH4K8.66のアセチル化に関連付けられているげっ歯類モデルの所見は、より多様である。 例えば、文脈的恐怖コンディショニングはヒストンH3を増加させるが、ヒストンH4ではなく、海馬領域CA1のアセチル化を増加させるが、潜在的阻害トレーニングは逆の結果を有する。69恐怖コンディショニングはまた、ヒストンH4のアセチル化の変化なしでhomer1プロモーターで増加したヒストンH3アセチル化を伴う海馬におけるhomer1mRNAの発現を増加させる。75老化と記憶に関する研究では、若いマウスでは、恐怖調節はH3（K9とK14）とH4（K5、K8、およびK12）でアセチル化を増加させたが、古いマウスは記憶障害を有し、H4K12アセチル化が不足していたことが分かった。76モリス水迷路トレーニングは、H3（K9およびK14）、H4（K12）、およびH2Bのアセチル化を増加させるが、H3のアセチル化は、H3のアセチル化は、より受動的な空間学習に関与している可能性があることを示す、このタスクの視覚プラットフォームバージョンでも発見された77;別の研究では、水迷路トレーニングは、H3K18アセチル化を増加させることがわかった。ヒストン脱アセチラーゼ酵素HDAC2の欠失を持つ78マウスは、メモリとシナプス可塑性を強化し、H4K5とH4K12アセチル化を増加させた。79海馬スライスでは、フォルスコリン刺激によるLTPの誘導は、H3K14アセチル化を増加させた。80ヒストンのアセチル化の特定のパターンが記憶および可塑性の特定の形態と関連付けられるが、ヒストンH3またはヒストンH4リジン残基のアセチル化が最も一般的に報告されている修正であることが異なるトレーニングパラダイムによって明らかにされていることは明らかである。
アセチル基は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）酵素によってヒストン尾リジン残基に添加される。 CREB結合蛋白質、CBPは、本質的なHATの活動のtranscriptionalの共活性剤です。 CBPは、記憶関連遺伝子の転写のよく知られたメディエーターである転写因子であるCREBに結合する。81,82多くのグループは、メモリ内のCBPの役割を解剖するために遺伝的ツールを使用しており、我々は今、CBPのHAT活性68とCREB結合活性83の両方が長期記憶形成と後期LTPのために重要であることを理解しています。 HDAC阻害は、CBP変異マウスのいくつかの株で記憶欠損を救うことができる、28、68が、HDAC阻害による記憶と可塑性の強化は、CREBとCBPとCREB、70、84との相互作用を必要とし、これは記憶中のヒストン修飾による調節の標的としてCREBを介した遺伝子を関与させている。 密接に関連したHATs p300とPCAFも学習と記憶に関与しているが、その正確な役割とそのアセチルトランスフェラーゼ活性のターゲットはCBPのものとは異なるよう85-88
ヒストン脱アセチラーゼ(HDAC)酵素は、ヒストン尾からアセチル基を除去し、帽子に反対して作用する。 現在、18個の同定されたHDAC酵素があり、配列と構造に基づいて四つの異なるクラスに分けられている。 哺乳類の中枢神経系では、クラスI酵素（HDAC1、HDAC2、HDAC3、およびHDAC8）が記憶形成の調節に最も活発であるのに対し、他の酵素はストレス、うつ病、中毒などの異89支持する証拠は薬理学的および遺伝的両方である。 HDAC2の過剰発現は、長期記憶および海馬LTPの障害をもたらすが、それをノックアウトすることは逆効果を有する。 HDAC1の過剰発現は、HDAC2が、HDAC1ではなく、メモリのために特に重要であることを示す、学習や可塑性の任意の違いを生成しません。79マウスでは、背側の海馬のHDAC3の条件付き削除は長期文脈上の恐れの記憶、90HDAC3の特定の病理学の阻止によってphenocopied効果を高めます。 クラスi特定のHDACの抑制剤MS-275のIntrahippocampal注入は目的の位置のための長期記憶を高めます; MS-275は優先的にメモリ内のHDAC2の重要性をサポートしているHDAC3とHDAC8、上のHDAC1とHDAC2を阻害します。91HDAC酵素はDNAに直接結合するのではなく、大規模なマルチサブユニットのリプレッサー複合体の一部として機能する。９ ２個のＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２は、Ｓｉｎ３Ａ、Ｎｕｒｄ、およびコレストリプレッサー複合体の一部として見出すことができ、一方、ＨＤＡＣ３は、コリプレッサー Ｎ−ＣｏｒおよびＳＭＲＴと共に見 さらに、Sin3A co-repressor複合体はSMRTとN-CoRの両方と相互作用するので、HDAC2とHDAC3は、ヒストン修飾の調節に複雑さと特異性の別の層を追加し、一緒にまたは別々93様々なコリ-リプレッサー複合体がいつどこに局在しているのか、そして正確に何がそれらを募集しているのかはまだ分かっていません。 転写調節因子の多数は、ヒストンアセチル化のこれらの上流のレギュレータのパズルをさらに興味深く、複雑にする、と相互作用し、抑圧的な脱アセチラーゼ活性を募集することができることが同定されている。
小分子ヒストン脱アセチラーゼ阻害剤は現在広く利用可能であり、多くの実験系で使用されている。 これらの薬物は、様々な化学ファミリーに属し、ＨＤＡＣ酵素が標的とする様々な程度の特異性を有する。94Aplysiaで行われた実験は、trichostatin-A（TSA）による治療が長期的な促進を強化することを見出した。66げっ歯類では、TSAおよび他のHDAC阻害剤である酪酸ナトリウム（NaB）は、全身投与後のin vivoでのex vivo海馬slices69、70および記憶形成におけるLTPを増強する。69海馬へのTSAの直接注入はまた、文脈恐怖記憶を増強するが、短期記憶または海馬に依存しないcued恐怖は増強しない。70HDAC阻害剤の記憶増強効果は、HDAC阻害が海馬の外のプラスチックプロセスにおけるヒストン過アセチル化を促進することができることを私たちに 例えば、側扁桃体へのHDAC阻害剤の直接注入は、cued恐怖コンディショニングのトーン-フットショック関連のための記憶を高め、扁桃体におけるLTPもHDAC阻害に95
獲得および統合のほかの記憶プロセスはまたヒストンのアセチル化によって影響されます。 再統合、それがリコールされたときに一時的に不安定になる統合メモリの現象は、初期の統合と同じ分子メカニズムの多くを含み、以前に学習された関連の弱体化である絶滅は、メモリ獲得と多くの行動や生化学的メカニズムを共有しています。96-100前頭皮質は絶滅過程において主要な役割を果たしており、HDAC阻害剤バルプロ酸（VPA）による全身治療は、前頭前野におけるbdnfプロモーター領域P1およびP4のアセチル化を増加させる（したがってBDNFエクソンIVの発現を増加させる）ことにより、条件付き恐怖の絶滅を促進することが報告されている。101研究者はまた、VPA投与は、記憶検索の条件に応じて、再構成と条件付けされた恐怖記憶の消滅の両方を容易にすることを見出した。102海馬はまた、記憶検索前にHDAC阻害剤TSAの海馬内注射に起因する恐怖記憶の強化された絶滅によって実証される絶滅学習において役割を果たす。103扁桃体依存性であるcued恐怖記憶の消滅は、酪酸ナトリウムによる単一の処理によっても増強される。104
高度に特異的な薬剤は現在開発中であり、いくつかの限られた実験的使用を見てきたが、78、90、91、105一般的に使用されるHDAC阻害剤（TSA、VPA、SAHA、NaB）の大部分は、HDAC酵素の広い範囲に影響を与える。94HDAC阻害の効果がヒストンまたは非ヒストンプロテインのアセチル化の変化に起因するかどうかは必ずしも確実ではない106;これらの薬物は研究者の武器庫の強力なツールであるが、細かいメスではなくスレッジハンマーである傾向がある。 HDACの抑制剤の使用はヒストンのアセチル化が記憶および可塑性の正常なプロセスの中枢的な役割を担うという強力な証拠を提供しました。 彼らはまた、学習と可塑性の両方がそれらの阻害によって増強されるので、HDAC酵素が記憶を負に調節することができることを示している。
分子記憶プロセスにおけるヒストンアセチル化の多因子、多層調節は、研究のための困難を提示し、大きな努力は、HATとHDAC複合体の正確な、反対の活 この合併症は、実験者によって悪用されるのを待っている薬理学的および遺伝子操作のための潜在的な標的の多数を提示しません。 リン酸化およびメチル化に関与し、記憶に関与する他のヒストン修飾酵素は、HATおよびHDAC含有複合体と相互作用することが見出されている。 ヒストンのアセチル化は重要ですが、記憶に関しては、町の唯一のゲームからはほど遠いです。 ヒストンアセチル化の詳細の調査は、複合体化ヒストンメチルトランスフェラーゼおよびヒストンキナーゼとの複合作用およびクロストークとともに、今後数年間の調査の道を提供する。