要約
背景。 乾癬、特にアジアにおける経口ビタミンD補給の無作為化比較試験は限られており、その結果は決定的ではありません。 目的だ 乾癬に対する経口ビタミンD補給の臨床効果を調査する。 メソッド。 乾癬患者は、ビタミンD2 60,000IUまたは類似のプラセボ薬を2週間ごとに6ヶ月間受けるために無作為化されました。 主な結果は、治療後3および6ヶ月で乾癬領域および重症度指数（PASI）スコアの改善であった。 25(OH)D、カルシウム、リン酸、副甲状腺ホルモン、およびC反応性タンパク質と有害事象の血清レベルを監視しました。 カイ二乗検定，Ｆｉｓｈｅｒの正確検定，Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定，およびＳｐｅａｒｍａｎの相関分析を統計解析に用いた。 結果。 スクリーニングされた50人の被験者のうち、45人が適格であり、経口ビタミンD2群（n=23）またはプラセボ群（n=22）に無作為化された。 登録時、平均PASIスコアは4.45、および26であった。患者の7％がビタミンD欠乏症を有していた。 3ヶ月で、経口ビタミンD2群はプラセボ群よりも有意に高いPASI改善を示した（平均PASI改善：1.43対-0.33、p値=0.034、平均％PASI改善：34.21％対-1.85％、p値=0.039）。 平均血清25（OH）Dレベルは、プラセボ群よりも経口ビタミンD群で有意に高かった（27.4対22.4ng/mL、p値=0.029）。 血清25（OH）D濃度が有意に逆6ヶ月のフォローアップでPASIスコアと相関していた。 主要な有害事象は全体的に観察されなかった。 結論。 乾癬患者における経口ビタミンD2補給は、血清ビタミンDレベルを増加させ、有害事象を増加させることなく治療成績を有意に改善した。 トライアル登録。 本試験は、タイ臨床試験登録簿TCTR20180613001に登録されています。
1. 背景
乾癬は、複雑な病因を有する慢性免疫媒介性炎症性皮膚疾患である。 乾癬性皮膚病変は、異常な分化を伴う過剰増殖性表皮に起因する。 炎症性浸潤は、主に真皮の樹状細胞、マクロファージ、およびT細胞からなる。 皮膚は、ビタミンD生合成の部位およびビタミンD活性の標的器官の両方として機能する。 ビタミンDは骨およびカルシウム代謝において役割を有し、ケラチノサイトの増殖、分化、およびアポトーシスの調節において重要である。 臨床および実験室の調査は1,25-dihydroxyvitamin D3（1,25（OH）2D3）が末端の微分を促進し、線量依存した方法の培養された人間のkeratinocytesの拡散を減らすことで有効であるこ さらに、ビタミンDは、T細胞増殖を阻害し、調節性T細胞を誘導する役割を有する。 項目ビタミンDの類似体は乾癬の1985年そして示されていた有効性以来調査されました;従って、それらは何十年もの間標準的な療法として使用され乾癬は、乾癬性関節炎、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、および脳血管疾患などの複数の関連合併症を伴う多系炎症性疾患である。
乾癬は、 いくつかの研究は、循環25ヒドロキシビタミンD（25（OH）D）レベルは、健康なコントロールよりも乾癬患者の間で有意に低かったことを示した。 異常なビタミンD代謝は、乾癬の病因に役割を果たす可能性があります。 今日まで、乾癬を有するアジアの患者におけるビタミンDの効果に関するデータは限られている。 したがって、我々は、タイの患者における乾癬に対するその有効性とビタミンD代謝に対するその効果を評価するための研究を実施した。
2. 患者と方法
この研究は、私たちの地元の倫理委員会によって承認され、タイの臨床試験レジストリ、研究番号TCTR20180613001に登録されました。 すべての患者は書面によるインフォームドコンセントを与えた。 この研究は、ヘルシンキの宣言と同様に、good clinical practice guidelineに従って実施された。 本研究は、2016年11月と2017年11月にタイのバンコク郊外北部にあるタマサート大学病院で行われた無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。 同時乾癬治療に満足に反応しなかった50人の患者がこの研究に登録された。 四十から五患者が適格であった。 包含基準は、慢性プラーク型乾癬の患者、18-70歳の患者、および軽度の乾癬の患者であった（乾癬面積および重症度指数スコア<10）。 除外基準は、登録前30日以内に全身療法または光線療法を受けている患者、肝障害、腎障害、および癌を有する患者であった。; 免疫抑制薬または化学療法、ビタミンD、カルシウムサプリメント、ビスホスホネート、抗てんかん薬、および抗凝固剤を受けている人;高カルシウム血症、腎石症、および副甲状腺疾患の病歴を有する人;妊娠中の女性;および母乳育児の女性。2.1.
治療レジメン
患者は、経口ビタミンD2（calciferol capsules、British Dispensary、Samutprakarn、Thailand）またはプラセボを受けるために、コンピュータ生成されたブロックを用いて無作為化された。 介入は、三つのビタミンD2カプセル（20,000IU/カプセル）2週間ごとに6ヶ月の期間でした。 プラセボ群の参加者は、2週間ごとに6ヶ月間、同一に見えるプラセボ薬を3つ受けた。 研究者、治療中の医師、および患者はすべて治療割り当てに盲目にされました。 患者の現在の乾癬治療レジメンには、研究期間中の研究された介入以外の変化はなかった。
3. 成果とフォローアップ
3.1. 一次および二次転帰
一次転帰は、連続治療の3および6ヶ月後のPASIスコアの改善であった。 二次アウトカムは、参加者の間でビタミンD欠乏症と不足の有病率と治療後3と6ヶ月で血清25（OH）D濃度の改善でした。 ビタミンD欠乏症は、血清25(OH)ビタミンDレベル<20ng/ml、ビタミンD不足は血清25(OH)ビタミンDレベル21-29ng/mlと定義されました。 血清２ ５（Ｏ Ｈ）Ｄ濃度を化学発光法により評価した。 血清カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、およびC反応性タンパク質（CRP）を含む他の実験室パラメータの変化は、治療期間中に3および6ヶ月でモニ 副作用も監視した。
3.2. フォローアップ
最初の訪問では、ベースライン太陽暴露、食物からの食事ビタミンD摂取、ボディマス指数（BMI）、併存疾患、および乾癬薬を含む現在の薬 乾癬病変を撮影し、PASIスコアは、ベースライン、3ヶ月、および6ヶ月で一人の皮膚科医によって評価されました。 25(OH)D、副甲状腺ホルモン、カルシウム、リン、クレアチニン、およびCRPの血清レベルは、ベースライン、3ヶ月、および6ヶ月で記録されました。 臨床的有害事象（AE）は、フォローアップ訪問で求められました。 Ａ Ｅは、新しい症状または徴候の出現またはベースラインに存在する症状または徴候の悪化のいずれかとして定義された。 調査の間に、電話によるメモは承諾を監視し、薬物の変更のために査定するためにあらゆる患者のために隔週に行なわれました。
4. 統計分析
サンプルサイズは、95％のタイプI誤差と90％の検出力で計算されました。 経口ビタミンＤ群におけるＰＡＳＩ変化の予想される平均割合は、Ｐｅｒｅｚ Ａ．ｅｔ ａ ｌ． 勉強しなさい。. プラセボ群におけるPASI変化の平均割合を25％と推定した。 25％の中退率を考慮すると、必要な研究人口の総数は46でした。
両方のグループのPASIスコアの改善は、intention-to-treat分析を使用して分析しました。 両群におけるＰＡＳＩスコアの平均改善間の比較は，Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定，カイ二乗検定およびＦｉｓｈｅｒの正確検定を用いて分析し，ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用いて群間で人口統計学的特性および副作用の頻度を比較した。 血清２ ５（Ｏ Ｈ）ＤレベルとＰＡＳＩスコアとの間の相関を、Ｓｐｅａｒｍａｎのｒｈｏ相関分析を用いて決定した。 Mantel Haenszel検定を使用して、グループ内の比率を比較しました。 ０（ＳＰＳＳ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ、ＵＳＡ）を使用して、すべての統計分析を行った。 統計的有意性は、p値<0.05として定義されました。
5. 結果
五十人の患者がスクリーニングされました。 そのうちの3人は参加を拒否し、2人は病歴のために全身免疫抑制剤を服用していた。 最終的に、45人の患者が適格であり、ビタミンD群（23人の患者）またはプラセボ群（22人の患者）に無作為化された（図1）。
患者募集の図。
患者のベースライン特性と人口統計データを表1に要約します。 平均年齢、BMI、および乾癬に使用される投薬には、グループ間で統計的に有意な差はなかった。 平均ベースライン血清25（OH）Dレベルは、群間で統計学的に有意に差はなかった（ビタミンD群：24.77±5.42ng/mL対プラセボ群：24.13±7.74ng/mL、p=0.75）。 登録時にビタミンD欠乏症を患っていた患者のわずか4分の1（26.7％）、患者の半分以上（57.8%) had vitamin D insufficiency. The baseline PASI scores were not statistically significantly different between the groups (vitamin D: 4.68±3.12 vs. placebo group: 4.21±2.53, p=0.58).
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Continuous data are mean ± standard deviation (SD); using the serum circulating 25-hydroxyvitamin D level, BMI: body mass index, LCD: Liquor Carbonis Detergens, PASI: Psoriasis Area and Severity Index, and CRP: C-reactive protein.
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5.1. 乾癬に対する経口ビタミンD2の有効性
3ヶ月のフォローアップでは、ビタミンD群の平均PASIスコアは4.68±3.12から3.11±2.43に減少し、34.21±35.24％の改善を表し、プラセボの平均PASIは4.21±2.53から4.73±3.94に増加し、-1.85±66.73％の病変の悪化を表した（表2）。 経口ビタミンD群では、38.1％がPASI50に達し、14.3％がPASI75を達成したが、プラセボ群では11.8％がPASI50を達成し、11.8％がPASI75を達成した。 ビタミンD群はプラセボ群よりも有意に高いPASI改善を有していた（p=0。039）（図2）。 この改善はビタミンD群の患者で持続した。 プラセボ群の二人の患者は、乾癬の悪化のために研究期間中に除外された。 そのうちの1つは光線療法を必要とし、もう1つは病気を制御するために追加の投薬を必要としました。
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PASI, Psoriasis Area and Severity Index; SD, standard deviation.
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Mean percentage of Psoriasis Area and Severity Index (PASI) improvement at the 3-month and 6-month follow-ups.
6ヶ月のフォローアップでは、ビタミンD群の平均PASIスコアは継続的に2.39±1.97にさらに減少し、これはベースラインから42.79±3.62％の改善を表 プラセボ群の平均PASIスコアは3.35±2.49に減少し、これは21.57±53.22％の改善を表した（表2）。 平均PASI改善は、6ヶ月のフォローアップ（p=0.055）で両群間で統計的に有意に異ならなかったが、ビタミンD群のpasiスコアの改善がプラセボ群よりも高 ビタミンD群の患者のうち、47.6％および23.8％が治療に対する臨床反応を有し、それぞれPASI50およびPASI75に達した。 プラセボ群では、患者の31.3％がPASI50を達成し、患者の25％がPASI75を達成した。 25(OH)Dレベルは、6ヶ月での全研究のPASIスコアと有意に反比例していた(r=-0.359、p=0.029)(図3)。 ビタミンd群におけるビタミンD欠乏症患者の割合は17.4から0％に有意に減少した（p≤0.001）が、正常なビタミンD状態を有するプラセボ群の患者は18.2から12に有意に減少した（p≤0.001）。5% (Figure 4).
Relationship between the serum 25(OH)D level and severity of psoriasis PASI, Psoriasis Area and Severity Index.
Vitamin D status in each group at baseline and the 6-month follow-up.
5.2. 経口ビタミンD2の血液化学レベルへの影響
ベースラインでは、各グループの患者の80％以上が血清25（OH）Dレベル<30ng/mlを有していた。 両群間の血清25（OH）Dレベルに統計的に有意な差はなかった（p=0.24）。 3ヶ月で、ビタミンD群の平均血清25（OH）Dレベルはわずかに24.77±5.42ng/mLから26.61±6.38ng/mlに増加した。 プラセボ群では、平均血清25（OH）Dレベルはベースライン値（24.38±7.89ng/mL）に近いままであった。 平均25（OH）Dレベルは、このフォローアップで二つのグループ間で統計的に有意に異なっていませんでした。 6ヶ月で、平均血清25(OH)Dレベルは、プラセボ群よりもビタミンD群で統計的に有意に高かった（27.39±5.89ng/mL対22.44±7.28ng/mL、p=0.029）。 ビタミンD群の患者は6ヶ月のフォローアップでビタミンD欠乏症を有しておらず、これはプラセボ群と比較して統計的に有意に異なっていた（0.0％対43.8％、p=0.003）（表3、図4）。
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Continuous data are mean ± standard deviation (SD); CRP, C-reactive protein.
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副甲状腺ホルモン、カルシウム、リン、CRPレベルを含む他の化学試験の結果は、ベースライン値から統計的に有意な変化はなかった。 副甲状腺ホルモンレベルは、6ヶ月のフォローアップでわずかに減少した（ベースライン：62.36±25.04pg/ml、3ヶ月：63.09±21.47pg/ml、および6ヶ月：52.651±8。ビタミンD群では87pg/ml）であったが、両群間で統計的に有意に差はなかった。 カルシウムおよびりんレベルは、研究期間中、両方のグループのベースラインレベルに近いままであった。 全体的に高カルシウム血症の報告はなかった。
5.3. 経口ビタミンD2補給の有害事象
全体的に、AEsは少なかった。 3ヶ月のフォローアップでは、一人の患者はビタミンD群で眠気を報告し、二人の患者はビタミンDとプラセボ群の両方で吐き気を報告した。 6ヶ月のフォローアップで報告されたAEsはありませんでした。 研究期間中に深刻なAEsはなかった。
6. 議論
私たちの研究は、3ヶ月のフォローアップでPASIスコアによって決定されるように、乾癬患者におけるビタミンD補給の利点を実証しました。 この知見は、以前の研究のそれと一致していた。 我々は、軽度の乾癬を有するタイの患者の代表的なスペクトルで無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験を実施した;すべてがPASIスコアを持っていた<10。 二週間ごとに与えられた補助ビタミンD60,000IUは、半年に維持するように見えた軽度の乾癬を有するタイの患者において有意な利益を有していた。 少数の患者は、6ヶ月で見られる改善の強い傾向（p=0.055）を占めている可能性がある。 6ヶ月での有意でない差は、軽度であった我々の研究における乾癬の重症度によって引き起こされる可能性がある（PASIスコア<10）。 より多くの炎症を伴う異なる疾患重症度のより多くの症例は、統計的に有意な差を示すことができる可能性がある。 それにもかかわらず、我々は血清25（OH）D濃度が有意に反比例6ヶ月のフォローアップでグループ全体のPASIスコアと相関していたことがわかった。 より高い25（OH）Dのレベルは乾癬のより低い重大度と関連付けられました。
ビタミンDは、骨およびカルシウム恒常性ならびに免疫調節効果を調節する上でいくつかの臨床的利点を有する。 慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、および感染症におけるビタミンDの利点の証拠が増えています。 乾癬におけるビタミンDの以前の研究は、混合結果を生成しています。 森本らによるオープンデザイン研究。 患者の76%が1つのアルファhydroxyvitamin D3と口頭で扱われて損害の重要な改善を示したことを報告しました。 いくつかの研究では、経口ビタミンD補給による乾癬の改善が報告されていますが、それらのどれも私たちのような二重盲検Rctではありませんでした。 Ingram et al.による最近のRCT。 乾癬に対するビタミンD3補給の利点は決定できなかったと結論づけたが、PASIスコアと25（OH）D濃度との間に有意な逆の関係も見出された。 Jarrettらによる別のRCT。 経口ビタミンDは、軽度の乾癬におけるプラセボ群と比較してPASIに有意差を示さなかったことを報告した。 彼らの研究は、彼らの乾癬薬の変化を持っていた患者を除外しなかった、平均ベースラインPASIスコアは私たちの患者よりも低かった3であり、著者らは25（OH）D濃度を評価しなかった12ヶ月の試験中に、したがって、両方のグループでPASIの小さな改善の原因を結論付けることができませんでした。
乾癬患者は健常対照よりも血清25（OH）D濃度が有意に低く、ビタミンD欠乏症（<20ng/ml）の有病率は対照よりも乾癬患者で有意に高かったという 私たちの研究は、5.7％のタイの人口の有病率よりもほぼ五倍高いベースラインでビタミンD欠乏症の患者の高い割合を示しました。 これらの知見は，乾癬患者がビタミンＤ欠乏症の危険性があることを示唆している。 いくつかの研究では、ビタミンD結合タンパク質遺伝子多型とビタミンD欠乏症またはビタミンD受容体遺伝子多型のリスクと、局所ビタミンD類似体への応答の程度との関連が示されています。 ビタミンDの免疫調節効果を誘導するための補充の最適用量はまだ不明であり、多くの研究で変化する。 私達は60,000IUを2週毎に選びました、日ごとの4,285IUに相当します;この線量は医学および内分泌の協会の推薦の協会によってよく容認され、推薦される4,000-10,000IU/dayの内にあります。
私たちの研究の限界は、サンプルサイズが小さく、軽度の乾癬のみを有する患者を含めることでした。
7. 結論
我々の研究は、経口ビタミンD2補給、血清25（OH）D濃度の増加、ビタミンD欠乏症の減少率、および良好な忍容性と軽度の乾癬の改善を示した。 我々のデータは、ビタミンD2が標準療法に対する良好な補助治療であることを示唆している。 追加の研究では、ビタミンDが適切な補助治療であるかどうかを判断するために、中等度の重度および重度の乾癬における高用量およびビタミンD2
データの可用性
この研究中に生成または分析されたすべてのデータは、この公開された記事に含まれています。 現在の研究中に生成/分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて対応する著者から入手可能です。
Disclosure
この研究は、2018年4月26日–28日にタイの王立医師大学である第34回年次総会で発表されました。
利益相反
すべての著者は、利益相反がないことを宣言しています。この研究は、TU Research Scholar、契約番号2/49/2560の下でThammasat University Research Fundによって資金提供されました。 私たちは、この研究に参加することに同意した患者に非常に感謝しています。 ボブ-テイラーは原稿を見直すことに感謝している。