冠側副動脈

心血管疾患（CVD）の重要な危険因子が同定されているが、アテローム性動脈硬化症の一部の患者が症候性になり、再発性症候性疾患を有する理由を説明することができず、他の患者はそうではない。 冠動脈アテローム性動脈硬化症の程度（他の要因の中でも）とは別に、虚血のエピソードに対する器官の感受性はおそらく重要である。 十分に発達した側副血管によって十分な血流が供給された場合、臓器は虚血のエピソードに敏感ではない可能性がある。 残念なことに、いくつかの器官またはいくつかの個体でさえ、発達していれば、十分に発達した側副血管を有するようには見えない。 現時点では、十分な側副循環を開発する能力に個人間の違いがある理由は明らかではありません。 冠状側副循環を開発する個人の潜在性はこれまでのところ主として無視されましたが、心筋の脆弱性の決定の主要な役割を担うかもしれません。

本記事では、なぜ冠状動脈が重要であるのか、そしてなぜこの個々の副次的な副次的な潜在性が心臓の脆弱性の追加の指標とみなされるべきかを提 また、側副冠動脈血液供給において役割を果たす決定因子についても検討した。

冠側副血行路：現在の知識

冠側副血行路、または”自然バイパス”は、同じ冠状動脈の部分と異なる冠状動脈間の間に介在する毛細管床のない吻合接続である（図1）。1側副循環は、元の血管が十分な血液を提供できない場合に、重要な代替血液供給源を提供する可能性がある。2時宜を得た傍系親族の拡大は徴候の患者のtransmural心筋梗塞(MI)および死を避けるかもしれません。3早くも1956年に、Baroldiら4は、20-350μ mの内腔直径と1または2cmから4または5cmの範囲の長さで、通常の人間の心臓における主にコルクスクリュー形の側副 剖検時の冠状動脈疾患の典型的な所見を有する心臓では、特にゆっくりと進行した冠状閉塞の病歴を有する症例では、冠側副動脈の数が増加した。4無血管領域は、急性心筋梗塞で発見されました。 Baroldiら4は、機能的な冠側副循環は、正常な心臓に存在する血管の肥大進化に起因することを示唆した。 実際、1964年に、Fulton et al5は、狭心症の歴史が長いほど、死後検査での大口径の冠状動脈傍系親族の数が多いことを示した。 内腔直径の測定が血流の容量に変換されたとき、いくつかの大きなチャネルの機能的重要性は、多数の小さなチャネルと比較して圧倒的であった。 それ以来、側副血管成長のメカニズムを理解することを目的として、多くの研究が行われてきました：血管新生、血管新生、および動脈新生。6-12血管新生は、内皮細胞前駆体（血管芽細胞）が離散的な場所に移動し、その場で分化し、後に心内膜管を有する神経叢を形成する固体内皮コードに組み立て、血管成長の最初のイベントを指します。10血管新生という用語は、以前は、既存の毛細血管後細静脈から発芽することによる新しい毛細血管の形成を記述するために使用されていた。現在、血管新生は、これらの原始的な血管のその後の成長、拡張、および複雑な成熟した血管ネットワークへのリモデリングと考えられている。10最後に、動脈形成は、粘弾性および血管運動特性の獲得に付随して、厚い筋肉コートが追加されるにつれて、既存の（側副）細動脈の機能的（筋肉）側副動脈への変10

危険因子、トリガー因子、および心筋脆弱性

CVDの危険因子

多くは、アテローム性動脈硬化症13の病因と障害の開始と進行の危険因子について知られている。CVDに強く関連する14の要因には、（とりわけ）年齢、男性の性別、喫煙、血清コレステロールの上昇、炭水化物代謝の障害、および血圧の上昇が含まれる。しかしながら、この知識は、ＣＶＤの開始および進行、ならびに（新しい）虚血症状の発生を適切に予測するには不十分である。 二次予防は、アテローム性動脈硬化プロセスの進行を遅くし、さらなる罹患率および死亡率を防止するために、これらの危険因子の検出および治療をしかし、症候性CVDを有するほとんどの患者は、同様のレベルの伝統的な危険因子を有し、すべてが多かれ少なかれアテローム性動脈硬化症を有する。17

おそらく、冠動脈アテローム性動脈硬化症の程度とは別に、虚血のエピソードに対する器官の感受性が重要である。 したがって、他の要因も同様の役割を果たす可能性があります：特に、側副循環の存在。 十分に発達した側副血管によって十分な血流が供給される場合、臓器は虚血のエピソードに対して感受性が低くなる可能性がある。 したがって、冠状動脈側副動脈は心臓を保護し、虚血性心臓事象を予防する可能性がある。

Trigger Factors

1986年までに、Oliver18は、アテローム性動脈硬化症の存在下での心血管イベントの発生の最も重要な決定要因を要約するスキームを導入しました（図2）。18アテローム性動脈硬化症または脆弱な心筋の存在は、それ自体が症候性事象の発生をもたらす必要はない。 この時点で、トリガー要因が重要な役割を果たす可能性があります。 トリガー因子は、アテローム性動脈硬化症によって既に損なわれた動脈血管の急速な閉塞を促進する因子であり、したがって、冠状動脈流および虚血の突然の減少を「誘発する」。冠状動脈性心疾患については特に明らかであるが、これは、脳などの他の血管床における虚血性事象の発生にも適用される可能性が高い。 トリガー因子の概念は、血栓症が中心である段階である無症候性疾患から症候性疾患に移行するアテローム性動脈硬化症CVDの最終段階を理解する上で14重畳血栓症を伴うプラーク破裂は、不安定狭心症、MI、および突然の心臓死を含む急性冠症候群の主な原因である。プラークアーキテクチャ繊維キャップの厚さ、脂質コアの位置、機械的力せん断応力、反復変形、細胞外マトリックス生物学合成および分解、炎症など、プラークの安定性の決定およびプラーク破裂に至るプロセスには、多くの機械的および生物学的要因が関与している。20最近、Moonsら19は、凝固カスケードの強力な開始剤である組織因子が、プラーク血栓原性を決定する上で重要な役割を果たす可能性があることを示した。

血栓形成因子に加えて、他の候補者はトリガー因子として作用することがありますが、最終的には交感神経系の活動、血管活性ホルモン、喫煙、心理社会的ストレスなどの血栓形成にも影響を与える可能性があります。14,21

心筋脆弱性

同様に重要なのは、冠動脈流の減少による虚血のエピソードに対する心筋感受性の概念である。 虚血性エピソードは、突然のMIまたは突然の心臓死などの臨床事象を生じるために、持続時間または重症度の特定の閾値を超えなければならない。 この閾値は、虚血に対する心筋の感受性に依存し、虚血は、（他の要因の中でも）その保護レベル、例えば側副循環の存在によって決定される。

現在、血液供給の突然の部分的または完全な減少による虚血に対する心筋の感受性を単に測定する方法はほとんどありません。負の心筋脆弱性に影響を与えることが示されている18,17の重要な要因には、左心室肥大（LVH）、拡張期心不全、および以前のMIが含まれます。 これらの条件はより古い個人に頻繁にあります。14,22LVHの存在は、いくつかのメカニズムを介して虚血の素因となる。筋肉量と比較して不十分な冠状成長があり、その結果、毛細血管密度が低下する。 増加した壁の厚さは、心外膜–心内膜距離を増加させ、心内膜下灌流圧力のより大きな経壁損失および心内膜下灌流圧力を低下させる。 冠状改造は高められた中間の厚さおよびperivascular線維症と起こります。 これは変更された冠状管の休息調子および心筋の灌流および冠状流れを高める限られた機能および圧力に応じて酸素の要求の上昇で起因します。 LVHが虚血の素因となり、虚血がLVHを伴う心臓の弛緩の誇張された障害を引き起こし、これが心内膜下虚血の重症度を悪化させる悪循環が生じる。23

心筋の脆弱性に影響を与える他の要因には、喫煙、慢性腎不全、糖尿病、全身性高血圧、制限性心筋症（最も頻繁にはアミロイドーシス）、大動脈弁狭窄症、およ22

冠動脈側副血行路の決定要因

心筋虚血

再発性および重度の心筋虚血は、冠動脈側副血行路の発達を刺激すると仮定される。2竹下ら24は、間欠性心筋虚血に応答して冠動脈側副動脈が発達し、これらの側副動脈は、募集後に急性冠動脈閉塞に対して直ちに機能するために、安静時に閉鎖されていても保存されることを示唆した。 実際、Herlitz et al25は、急性mi前の慢性狭心症（AP）患者は、急性MI前の短い期間のAP患者と比較して、梗塞が小さいことを示した。 しかし、1年死亡率が高く、再梗塞のリスクが高かった。 これはおそらく死亡のリスクが高いと、これらの患者におけるより広範な冠動脈疾患（CAD）を反映しています。 さらに、慢性AP患者が梗塞が小さいという事実は、より大きな領域を危険にさらす可能性があり、したがって再梗塞を発症する可能性が高い。心筋虚血自体は、おそらく血管新生成長因子の放出を含む生化学的シグナルを介して、冠状動脈側副発達を誘導するのに十分な刺激であり得る。Ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方の低酸素レベルへの曝露は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）ｍＲＮＡの蓄積を誘導する。血管新生に直接的または間接的に関与する他の多くの遺伝子も、低酸素症（とりわけ、ＶＥＧＦ受容体および形質転換成長因子（ＴＧＦ）−β）に応答して上方制御され 低酸素誘導因子からなる転写複合体は、血管新生および細胞生存に関与する遺伝子のいくつかの発現を増強するのに役立つ。しかし、動脈形成を通じた側副動脈の成長は虚血に依存しない。8,11側副動脈は非低酸素組織に発達する。 血管新生は低酸素症によって誘導されるのに対し、動脈新生はせん断応力の増加によって誘導される。 両方のプロセスに関与するケモカインおよび成長因子も異なる。 血管新生を誘導する因子（特にＴＧＦ-α，ＶＥＧＦ，塩基性線維芽細胞増殖因子）は内皮細胞の増殖を誘導するが，動脈新生を刺激する因子（特にｔｇｆ-β，か粒球-マクロファージコロニー刺激因子，ｂ-ＦＧＦ）も平滑筋細胞の増殖を誘導する。11

圧力勾配とせん断応力

動脈形成のプロセスは、せん断応力の増加を介して機械的に媒介される。例えば、主供給動脈の血行力学的に関連性のある狭窄の場合には、圧力勾配が作成され、側副動脈が動員される。 狭窄の遠位の動脈圧の低下のために、血流は、高圧領域と低圧領域を接続する既存の細動脈を通って再分配される。2,11これは増加した流れの速度で起因し、従って内皮のマーク付きの活発化、細胞接着分子のupregulation、およびマクロファージに変形する単球の高められた付着を その後、いくつかの形態学的変化および血管リモデリングが起こる。11,10

成長因子

異なる成長因子およびケモカインは、血管形成および動脈形成に関与している。これらには、血管新生におけるＶＥＧＦ、ＴＧＦ−α、および酸性線維芽細胞増殖因子（ａ−ＦＧＦ）が含まれる。; およびｇｍ−ＣＳＦ、単球化学誘引タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、および動脈形成におけるＴＧＦ−β。 いくつかの成長因子は、両方のプロセスにおいて役割を果たす：例えば、b-FGFおよびPDGF（血小板由来成長因子）。11,10虚血組織において、いくつかの血管新生因子およびそれらの受容体の発現が増強されていることが実証されている。逆に、糖尿病、高脂血症、および加齢における側副循環の障害は、血管形成因子の発現の低下と関連している。いくつかの研究では、おそらく組織虚血および傷害に応答して、虚血性心疾患、脳卒中、または四肢虚血を有する患者における循環血管形成因子のレベ12最後に、篠山ら2は、毛細血管芽の形成における最も初期のイベントとして内皮細胞の遊走を増加させることにより、肥満細胞が血管新生に関連していることを観察した。 彼らは、冠動脈側副血行路の発達を促進するために虚血性心疾患を薬物（ヘパリン）で治療することさえ提案した。 それ以来、この治療的血管新生および動脈新生の概念は多くの注目を集めている。11興味深い結果は、最近、血管新生成長因子の投与を介して担保開発を強化することにより、末梢動脈疾患における治療血管新生に公開されています。27,28虚血性心疾患では、組換えタンパク質、または血管成長因子をコードする遺伝子を用いた初期の研究は、臨床的改善を伴う有望な結果を示し、治療領域 しかし、その後の試験では、治療効果を実証することができませんでした。11,12

側副血行と予後

冠状動脈側副動脈は、CAD患者の心筋を保護するのに役立つ可能性があります。 それらは、患者の冠状動脈閉塞中の心筋虚血を制限する。29Fukaiら30は、よく発達した冠状副鼻腔が梗塞領域を最小限に抑え、前腸MIの病歴を有する患者における生存可能な心筋の存在を予測することができる Sabiaら31は、心筋が最近の急性MIと傍系親族の存在下で閉塞梗塞関連冠状動脈を有する患者において長期間生存可能なままであり得ることを示した。 心筋生存率は梗塞床内の冠側副血流の存在と関連していると思われた。 急性ＭＩの場合には、冠状副鼻腔の存在は、冠状再灌流が成功するまで利用可能な期間を延長することができる。32,33

側副循環は、冠動脈造影で視覚化することができます。34血管造影における側副充填の程度は、CAD患者におけるAPおよび以前のMIの程度に関連している。29,30同様に、側副充填の程度は、古いMIを有する患者における残存生存心筋の存在を予測することができる。しかしながら、血管転帰の予後決定因子として傍傍の程度および機能が研究されている研究はほとんど利用できない。 ごく最近になって、Antoniucci et al35は、症状発症から6時間以内に一次血管形成術またはステント留置を受けた急性MI患者における冠動脈側副循環の介入前血管造影証拠の意義に関する研究を発表した。 6ヶ月では、死亡率は、臨床転帰に明らかな影響を与えることなく、傍系のない患者と比較して冠動脈側副循環を有する患者で低かった。35

しかし、この研究では、急性MI患者における冠状動脈の存在のみが考慮される。 また、フォローアップの期間はかなり短かった。 明らかに、長期フォローアップと心血管エンドポイント研究が必要であり、ここで担保の程度と機能は、重要なアテローム性動脈硬化症患者における血管転

私たちは、個人が傍系親族を発症する可能性は、心臓の脆弱性の追加の指標とみなされるべきであると仮定しています。 傍系を発達させる能力は、血管閉塞性疾患に対する重要な応答を提供し、部分的には虚血性組織損傷の重症度を決定する可能性が高い。

結論

冠動脈側副血行路を開発する個人の可能性は、多くの場合無視されますが、心筋の脆弱性において潜在的な主要な重要性をもちます。 よく発達した冠状傍系親族は虚血のエピソードの間に梗塞形成から心筋を保護するのを助け、激しい心筋梗塞の手始めからの巧妙な冠状再灌流に貴重な”金時間”の限られた数を拡張するかもしれません。 最近、血管新生成長因子の投与を介して副次的な発達を促進することにより、CVDにおける遺伝子治療に関する有望な結果が発表されている。 それでも、重要なアテローム性動脈硬化症患者の虚血イベントにつながるメカニズムにおける傍系の位置を決定するために、傍系の範囲と機能が血管転帰の予後決定因子として研究されている長期フォローアップを伴う心血管エンドポイント研究が必要である。 これはCADに苦しんでいる患者の再でき事の防止または高度の冠状アテローム性動脈硬化とのそれらのでき事の防止のための新しい機会を示すかも

脚注