免疫学的障壁edit
これまで、レシピエントの免疫系の応答から生じる多くの障害のために、異種移植試験は完全に成功していない。 “Xenozoonoses”は、異種遺伝性感染症であるため、拒絶に対する最大の脅威の一つです。 これらの微生物の導入は、致命的な感染症と臓器の拒絶につながる大きな問題です。 この応答は、一般に同種移植よりも極端であり、最終的に異種移植片の拒絶をもたらし、場合によってはレシピエントの即時死をもたらす可能性があ 臓器異種移植片が直面している拒絶反応にはいくつかのタイプがあり、これらには超急性拒絶反応、急性血管拒絶反応、細胞拒絶反応、および慢性拒絶
急速で暴力的で超急性の反応は、宿主生物に存在する抗体の結果として生じる。 これらの抗体は、異種反応性天然抗体（Ｘｎａ）として知られている。
超急性拒絶編集
拒絶反応のこの急速かつ暴力的なタイプは、移植の時から数分から数時間以内に発生します。 これは、ドナー内皮へのXna（異種反応性天然抗体）の結合によって媒介され、ヒト補体系の活性化を引き起こし、移植の内皮損傷、炎症、血栓症および壊死を結 Xnaは最初に作り出され、細胞壁のガラクトースの部分が付いている細菌によって腸の植民地化の後で新生児の血で循環し始めます。 これらの抗体のほとんどはIgMクラスであるが、IgGおよびIgAも含む。
エピトープXNAsターゲットは、酵素α-ガラクトシルトランスフェラーゼによって生成されるα結合ガラクトース部分、Gal-α-1,3Gal（α-Galエピトープとも呼ばれる）である。 ほとんどの非霊長類はこの酵素を含んでいます従って、このエピトープは器官の上皮にあり、ガラクトシルの転移酵素の酵素を欠いている霊長類によ ブタから霊長類への異種移植では，Ｘｎａｓはインテグリンファミリーのブタ糖蛋白質を認識する。
Xnaの結合は、古典的補体経路を介して補体活性化を開始する。
補体活性化は、内皮細胞の破壊、血小板脱顆粒、炎症、凝固、フィブリン沈着、および出血につながる事象のカスケードを引き起こす。 最終結果は、異種移植片の血栓症および壊死である。
超急性拒絶の克服編集
超急性拒絶は異種移植片の成功にこのような障壁を提示するので、それを克服するためのいくつかの戦略が調査:
補体カスケードの中断
- レシピエントの補体カスケードは、コブラ毒因子（C3を枯渇させる）、可溶性補体受容体1型、抗C5抗体、またはC1阻害剤（C1-INH）の使用を介して阻害することができる。 このアプローチの不利な点はコブラの毒の要因の毒性を含み、重大にこれらの処置は機能補足物システムの個人を奪う。
トランスジェニック臓器（遺伝子操作されたブタ）
- 1,3ガラクトシル転移酵素遺伝子ノックアウト–これらのブタには、免疫原性gal-α-1,3Gal部分（α-Galエピトープ）の発現を担う酵素をコードする遺伝子が含まれていない。
- ガラクトシルトランスフェラーゼと競合する酵素であるh-トランスフェラーゼ（α1,2フコシルトランスフェラーゼ）の発現が増加した。 実験により、これはα-Gal発現を70％減少させることが示されている。 ヒト補体調節因子（ＣＤ５ ５、ＣＤ４ ６、およびＣＤ５ ９）の発現は補体カスケードを阻害する。
- ヒト補体調節因子（ＣＤ５ ５、ＣＤ４ ６、およびＣＤ５ ９）の発現は、補体カスケードを阻害
- プラズマフォレシスは、1,3ガラクトシルトランスフェラーゼを除去するために、CTL（CD8T細胞）、補体経路活性化および遅延型過敏症（DTH）などのエフェクター細胞の活性化のリスクを低減する。
急性血管拒絶編集
また、遅延異種反応性拒絶として知られている、拒絶反応のこのタイプは、超急性拒絶が防止されている場合、2-3日以内に不和な異種移植片で発生します。 このプロセスは超急性拒絶反応よりもはるかに複雑であり、現在完全には理解されていない。 急性血管拒絶反応は、de novoタンパク質合成を必要とし、移植片内皮細胞と宿主抗体、マクロファージ、および血小板との間の相互作用によって駆動される。 この応答は、大部分がマクロファージおよびナチュラルキラー細胞（少数のT細胞を有する）の炎症性浸潤、血管内血栓症、および血管壁のフィブリノイド壊死
先に述べたXnaのドナー内皮への結合は、宿主マクロファージおよび内皮自体の活性化をもたらす。
ドナー内皮への結合は、宿主マクロファージの活性化および内皮自体の活性化をもたらす。
内皮活性化は遺伝子誘導と蛋白合成が関与することからＩＩ型と考えられる。 Xnaの結合は最終的にprocoagulant状態の開発、炎症性cytokinesおよびケモカインの分泌、またe-セレクチンのような白血球の付着の分子、intercellular adhesion molecule-1（ICAM-1）、および管の細胞の付着の分子-1（VCAM-1）の表現をもたらします。
この応答は、調節タンパク質とそのリガンドとの間の通常の結合が凝固および炎症応答の制御を助けるので、さらに永続される。
この応答は、凝固および炎症応答の制御を助ける。 しかし、ドナー種とレシピエントの分子（ブタの主要組織適合性複合体分子やヒトナチュラルキラー細胞など）の間の分子の非互換性のために、これは起こ
急性血管拒絶を克服するedit
その複雑さのために、急性血管拒絶を予防するためには、免疫抑制薬の使用と幅広いアプローチが必要であり、血栓形成を調節するための合成トロンビン阻害剤の投与、免疫吸収などの技術による抗ガラクトース抗体（Xna）の枯渇、内皮細胞活性化を防止するための、マクロファージ（CD4+t細胞によって刺激される）およびNk細胞（Il-2の放出によって刺激される）の活性化を阻害することが含まれる。 したがって、活性化におけるＭＨＣ分子およびＴ細胞応答の役割は、それぞれの種の組み合わせについて再評価されなければならないであろう。
AccommodationEdit
超急性および急性血管拒絶反応が回避されれば、循環Xnaの存在にもかかわらず異種移植片の生存である調節が可能である。 補体カスケードが中断されたとき、循環抗体が除去されたとき、またはそれらの機能が変化したとき、または移植片上の表面抗原の発現が変化したときに、移植片は体液性拒絶反応からの中断を与えられる。 これにより、異種移植片は、ヘムオキシゲナーゼ−１（ヘムの分解を触媒する酵素）のような、傷害に対する耐性を助ける保護遺伝子を上方調節および発現
細胞拒絶編集
超急性および急性血管拒絶における異種移植片の拒絶は、応答がXnaによって誘発されるため、体液性免疫系の応答に起因する。 細胞拒絶は細胞免疫に基づいており、直接および間接的な異種認識を介してmhc分子によって活性化される異種移植およびTリンパ球に蓄積し、損傷
直接異種認識では、異種移植片からの抗原提示細胞は、異種mhcクラスII分子を介してレシピエントCD4+T細胞にペプチドを提示し、インターロイキン2（IL-2） 間接的な異種認識は、レシピエント抗原提示細胞による異種移植片からの抗原のＣＤ４＋Ｔ細胞への提示を含む。 貪食された移植細胞の抗原は、宿主のクラスｉ ｍｈｃ分子によってＣＤ８＋Ｔ細胞に提示することもできる。
異種移植片における細胞拒絶反応の強さは依然として不明であるが、異なる動物間のペプチドの違いにより、同種移植片よりも強いと予想される。
これは、潜在的に外国として認識されるより多くの抗原につながり、より大きな間接的な異種応答を誘発する。
細胞拒絶を克服するedit
細胞拒絶を回避するための提案された戦略は、造血キメリズムを用いてドナーの非応答性を誘導することです。 ドナー幹細胞はレシピエントの骨髄に導入され、レシピエントの幹細胞と共存します。 骨髄幹細胞は、造血のプロセスを介して、すべての造血系統の細胞を生じる。 リンパ系前駆細胞は、このプロセスによって作成され、負の選択は、自己に反応性であることが判明したT細胞を排除胸腺に移動します。 レシピエントの骨髄におけるドナー幹細胞の存在は、ドナー反応性T細胞が自己とみなされ、アポトーシスを受ける原因となる。
慢性拒絶編集
慢性拒絶は遅く、進行性であり、通常、最初の拒絶期を生き残る移植で発生します。 科学者たちはまだ慢性拒絶反応が正確にどのように機能するかは不明ですが、異種移植片は初期の急性拒絶反応期を過ぎて生き残ることはほと それにもかかわらず、Ｘｎａおよび補体系は主に関与していないことが知られている。 異種移植片における線維症は、免疫反応、サイトカイン（線維芽細胞を刺激する）、または治癒（急性拒絶反応における細胞壊死に続く）の結果として生じる。 おそらく、慢性拒絶反応の主な原因は動脈硬化です。 移植片の血管壁の抗原によって以前に活性化されたリンパ球は、マクロファージを活性化して平滑筋成長因子を分泌する。 これは、血管壁に平滑筋細胞が蓄積し、移植片内の血管の硬化および狭窄を引き起こす。 慢性拒絶反応は臓器の病理学的変化をもたらし、そして移植が非常に多くの年後に交換されなければならない理由です。 また、同種移植片とは対照的に、異種移植片において慢性拒絶反応がより積極的であることが予想される。
Dysregulated coagulationEdit
成功した努力は、α1、3GTなしのノックアウトマウスを作成するために行われている;高免疫原性aGalエピトープの結果の減少は、超急性拒絶反応の発生の減少をもたらしたが、そのようなdysregulated coagulation、またcoagulopathyとして知られているような異種移植への他の障壁を排除していません。
異なる臓器異種移植片は、凝固において異なる応答をもたらす。 例えば、腎臓移植は心臓移植よりも高い程度の凝固障害または凝固障害をもたらすが、肝臓異種移植片は重度の血小板減少をもたらし、出血による数日以内にレシピエントの死を引き起こす。 代替の凝固障害、血栓症は、プロテインC抗凝固系に影響を及ぼす既存の抗体によって開始され得る。 この効果のために、ブタドナーは移植前に広範囲にスクリーニングされなければならない。 研究はまた、いくつかのブタ移植細胞がヒト組織因子発現を誘導することができ、異種移植器官の周りの血小板および単球凝集を刺激し、重度の凝固を引き起こすことを示している。 さらに、自発的な血小板蓄積は、豚von Willebrand因子との接触によって引き起こされる可能性がある。
α1と同様に、3Gエピトープは異種移植における主要な問題であるため、調節不全凝固も懸念の原因である。 移植された特定の器官に基づいて可変的な凝固剤の活動のために制御できるTransgenicブタはxenotransplantationに必要とする器官またはティッシュの人間の寄付を受け取らな動物の器官が人間の器官の生理学的機能を置き換えることができるかどうかを決定するためには、広範な研究が必要です。
PhysiologyEdit
動物の器官 多くの問題には、サイズが含まれます–臓器のサイズの違いは、異種移植の潜在的な受信者の範囲を制限します; 寿命–ほとんどのブタの寿命はおよそ15年です、現在それは異種移植片がそれより長く持続できるかもしれないかどうか未知です;ホルモンおよび これらの違いはまた、肝臓は非常に多くのタンパク質の産生に重要な役割を果たしているので、肝異種移植の見通しはあまり有望ではありません。;温度-豚の体温は39°C（平均人体温度より2°C上）です。 重要な酵素の活性に対するこの違いの影響は、もしあれば、現在知られていない。
XenozoonosisEdit
また、人獣共通感染症またはxenosisとして知られているXenozoonosisは、異種移植を介して種間の感染因子の伝達である。 動物からヒトへの感染は通常まれですが、過去に発生しています。 そのようなものの例は、インフルエンザaウイルスが鳥から人間に渡されたときの鳥インフルエンザである。 異種移植は3つの理由のために病気伝達のチャンスを高めるかもしれない:(1)注入は病気伝達を防ぐのを普通助ける物理的な障壁を破る、(2)移植の受け手は厳しくimmunosuppressed、(3)トランスジェニックブタで表現される人間の補足物の調整装置(CD46、CD55、およびCD59)はウイルスの受容器として役立つためにまた補足システムによって攻撃からウイルスを保護するのを助けるかもしれない。
ブタによって運ばれるウイルスの例はブタのherpesvirus、rotavirus、parvovirusおよびcircovirusを含んでいます。 ブタのヘルペスウイルスとロタウイルスはスクリーニングによってドナープールから排除することができるが、他のもの（パルボウイルスやサーコウイルスなど）は食物や履物を汚染し、群れに再感染する可能性がある。 したがって、臓器提供者として使用されるブタは、厳格な規制の下で収容され、微生物および病原体について定期的にスクリーニングされなければな 未知のウイルスだけでなく、動物に有害ではないものも、リスクをもたらす可能性があります。 特に懸念されるのは、豚のゲノムに埋め込まれた垂直に伝達された微生物であるPERVS（ブタ内因性レトロウイルス）である。 ゼノシスのリスクは、個人が感染するだけでなく、新規感染がヒト集団で流行を開始する可能性があるため、二重です。 このリスクのために、FDAは、異種移植片の受領者は、残りの生涯にわたって注意深く監視され、異種移植片の徴候を示す場合は隔離されることを示唆しています。
ヒヒと豚は、自然の宿主では無害ですが、人間では非常に毒性があり致命的な無数の伝達可能な薬剤を運びます。
ヒヒと豚は、自然の宿主では無害 HIVは、サルから人間に飛び降りたと考えられている病気の一例です。 研究者はまた、感染症の発生が発生する可能性があるかどうか、彼らは制御のための措置を持っているにもかかわらず、彼らは発生を含むことがで 異種移植に直面しているもう一つの障害は、その免疫系による異物の身体の拒絶の障害である。 これらの抗原（異物）は、しばしば強力な免疫抑制薬で治療され、患者を他の感染症に対して脆弱にし、実際に病気を助けることができます。 これは、臓器が患者のDNA（組織適合性）に適合するように変更されなければならない理由である。
2005年、オーストラリア国民健康医学研究評議会（NHMRC）は、すべての動物からヒトへの移植に関する十八年のモラトリアムを宣言し、患者およびより広いコミュこれは2009年にNHMRCのレビューが”と述べた後に廃止された。.. リスクは、適切に規制されている場合、潜在的な利益を考えると、最小限で許容されます。”、世界保健機関と欧州医薬品庁による異種移植の管理と規制に関する国際的な発展を引用している。
ブタ内因性レトロウイルス編集
内因性レトロウイルスは、すべてではないにしても、ほとんどの哺乳類種のゲノムに見られる古代ウ 染色体DNAに統合され、それらは遺伝によって垂直に伝達される。 それらが経時的に蓄積する多くの欠失および突然変異のために、それらは通常宿主種において感染性ではないが、ウイルスは他の種において感染性になる可能性がある。 ＰＥＲＶＳはもともと培養ブタ腎臓細胞から放出されたレトロウイルス粒子として発見された。 ほとんどの品種の豚は、DNAに約50のPERVゲノムを保有しています。 これらのほとんどは欠陥がある可能性がありますが、いくつかは感染性ウイルスを産生することができるので、すべてのプロウイルスゲノムは、脅威を与えているものを識別するために配列決定されなければなりません。 さらに，相補性と遺伝子組換えにより，二つの欠陥のあるＰＥＲＶゲノムが感染性ウイルスを生じさせる可能性がある。 感染性Pervの3つのサブグループ（PERV-A、PERV-B、およびPERV-C）があります。 実験は、ＰＥＲＶ−ＡおよびＰＥＲＶ−Ｂが培養中のヒト細胞に感染することができることを示している。 今日まで、実験的な異種移植はPERV伝達を実証していないが、これはヒトにおけるPERV感染が不可能であることを意味するものではない。 ブタ細胞は、ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９ゲノム編集技術を使用してゲノム中の全６ ２のＰｅｒｖを不活性化するように設計され、培養中のブタからヒト細胞への感染を排除した。
EthicsEdit
異種移植片は、最初に試みられて以来、議論の余地のある手順となっています。 動物の権利団体を含む多くの人々は、人間の使用のために臓器を収穫するために動物を殺すことに強く反対しています。 主要な宗教のどれも、人命を救う移植のために遺伝子組み換え豚の器官を使用することに反対していません。 一般的に、人間の豚と牛の組織の使用は、いくつかの宗教的信念といくつかの哲学的異議を除いて、ほとんど抵抗を受けていません。 同意の教義のない実験は、現在、顕著なエキュメニカルなガイドライン上のさらなる医学研究に新しい宗教的なガイドラインにつながる可能性があり、過去にはそうではなかった、続いています。 “共通ルール”は、2011年現在の米国の生物倫理の任務です。
倫理における異種移植の歴史Edit
異種移植の研究が始まったばかりの20世紀の初めに、同種移植の”自然な”代替品として動物に目を向 風刺的な演劇は、Serge VoronoffのようなXenograftersを嘲笑し、感情的に取り乱した霊長類を示すいくつかの画像が現れました-Voronoffが睾丸を奪われた-動物の権利の懸念に基づ 少なくとも20世紀前半のフランスでは、異種移植は真剣に受け止められていなかった。
患者のインフォームドコンセント編集
異種移植の将来の使用を検討する際には、自律性とインフォームドコンセントが重要です。 異種移植を受けている患者は、手順を十分に認識する必要があり、彼らの選択に影響を与える外部の力を持ってはなりません。 患者は、そのような移植のリスクおよび利点を理解すべきである。 しかし、移植の影響が大きく、移植からヒトに病気やウイルスが渡る可能性があるため、友人や家族も同意する必要があることが示唆されています。 密接な接触は、このような感染の危険にさらされています。 密接な関係の監視はまたxenozoonosisが起こっていないことを保障するように要求されるかもしれません。 質問はそれからなる:同意を与える友人および家族の自発性か不本意に基づいて患者の自主性は限られるようになり機密性の原則は壊れているか。
公衆衛生の安全性が考慮されるべき要因です。 移植からの発生のための公衆へ危険が全くあれば公衆を保護するプロシージャがなければなりません。 移植の受け手は、リスクと利益を理解しなければならないだけでなく、社会もそのような合意を理解し、同意しなければなりません。
国際異種移植協会の倫理委員会は、一つの主要な倫理的問題は、このような手順への社会的対応であると指摘しています。 仮定は、移植の受信者は、受信者にヘルシンキの宣言と連邦の米国のコードの直接反対である、いつでも監視を終了する能力を拒否する生涯監視を受Regulations.In 2007年、アルゼンチン、ロシア、ニュージーランドを除くすべての国で、異種移植は倫理的根拠の下で禁止された。 それ以来、練習はインスリン注射の代替として機能するために1型糖尿病の治療にのみ行われてきました。
Tom BeauchampとJames Childressによって考案された原則があり、患者の自律性、非悪意、恩恵、正義を強調しています。 これらの原則は、インフォームドコンセント、害を及ぼさないというヒポクラテスの誓い、他人を助けるためのスキルを適用し、質の高いケアに対する他人の権利をそれぞれ保護することを扱っています。
米国における異種移植ガイドラインEdit
食品医薬品局（FDA）はまた、移植が行われた場合、レシピエントはそのレシピエントの生涯の残りの 生涯にわたる監視を必要とする理由は、発生する可能性のある急性感染症のリスクによるものです。 FDAは受動のスクリーニングプログラムが実行されるべきで、受け手の生命の間拡張するべきであることを提案する。