糖尿病患者における症候性末梢神経障害に対するアルファリポ酸：ランダム化比較試験のメタアナリシス

要約

目的。 糖尿病患者における症候性末梢神経障害に対するαリポ酸の効果を評価するために文献の系統的レビューを行った。 研究の設計および方法。 データベースＭＥＤＬＩＮＥとＥＭＢＡＳＥは，キーワード”リポ酸”，”チオクト酸”，”糖尿病*”，およびメッシュ用語”チオクト酸”および”糖尿病”を用いて検索した。 結果尺度としてTSSスコアを用いた無作為化比較試験を選択し、その方法論的品質について評価した。 研究の選択と品質評価は、三つのオブザーバーによって独立して行われました。 結果。 全体として、すべての試験から推定されたプールされた標準化された平均差は、αリポ酸投与を支持する-2.26（CI：-3.12〜-1.41;）のTSSスコアの減少を明らかにした。 経口投与（-1.78CI：-2.45～-1.10;）および静脈内投与（-2.81CI：-4.16～-1.46）のサブグループ分析; ）全体の結果のロバスト性を確認しました。 結論。 3週間にわたって600mg/日の用量で静脈内投与すると、アルファリポ酸は神経因性疼痛（推奨グレードA）の有意で臨床的に関連性のある減少をもたらす。 >600mg/日の用量での経口投与の3-5週間後に見られる有意な改善が臨床的に関連しているかどうかは不明である。

1. はじめに

神経障害は、糖尿病の微小血管合併症であり、かなりの罹患率および生活の質の低下をもたらす。 末梢神経障害は、うずき、灼熱感、痛み、けいれん、感覚異常、またはしびれとして提示することができます。 微小血管合併症の発症は、長期間にわたるグルコース調節不全のレベルに関連しているという圧倒的な証拠がある。 高血糖は高血糖の損傷に責任がある4つの知られていた細道の活発化の原因となるmitochondria(酸化圧力)の自由な酸素基の高められた生産を引き起こします:polyol、ヘキソサミン、プロテインキナーゼCおよび年齢の細道。 これはendothelialおよび神経細胞の損傷で起因します。

神経因性疼痛は治療が困難であり、標準的な鎮痛薬は通常十分に効果的ではない。 糖尿病患者の神経因性疼痛を治療するために現在使用されている薬物には、主に抗うつ薬、抗てんかん薬、およびオピオイドが含まれる。 これらの薬剤は有効性が限られており、かなりの副作用があり、高血糖が細胞損傷を引き起こすプロセスには影響しません。 Αリポ酸などの抗酸化物質は、理論的には糖尿病性神経障害の治療に有効である可能性があります。 1951年、アルファリポ酸はトリカルボン酸サイクル（クレブスサイクル）の補酵素として同定された。 アルファリポ酸はまた、強力な抗酸化物質であり、動物モデルにおける糖尿病性微小および大血管合併症を軽減および予防すると報告されている。 タイプ1の糖尿病の人間の最近の調査は増加された年齢の形成の正常化およびhexosamineの細道の減少を示しました。 高血糖によって引き起こされる損傷を防ぐことによって、アルファリポ酸は鎮痛治療であるだけでなく、神経機能を改善することもできる。 さらに、最近の証拠は、αリポ酸が選択的に神経T型カルシウムチャネルを阻害することによって痛みに対する神経感受性を低下させることを示 さらに、現在使用されている薬物と比較されてアルファリポ酸は少数の副作用をもたらします。 ドイツでは、アルファリポ酸は糖尿病性のneuropathic苦痛の処置のために承認され、健康保険の会社によってカバーされますが、使用は広く他の所で採用され

糖尿病および神経障害性疼痛患者におけるアルファリポ酸（600mg/日）に関する四つのランダム化比較試験（RCTs）の以前のメタアナリシスは、静脈内アルファリポ酸（600mg/日）による治療の三週間は、報告された神経障害性疼痛の有意な減少につながったと結論づけた。 しかし、経口投与の効果を調査する研究は含まれていなかった。 さらに、メタ分析は、システマティックレビューのためのコクラン方法論的基準を満たしていませんでした。 提案された系統的レビューのためのプロトコルは、コクランライブラリで見つけることができます。 最近、我々は文献の定性的な体系的レビューを行った。 さらに，文献検索を拡張し，定量的メタ分析を行うことを目的とした。 このメタ分析の目的は徴候の周辺糖尿病性のニューロパシーの患者の偽薬対アルファリポ酸の静脈内の、また経口投与の効果を評価することでした。

2. 研究デザインと方法

2.1。 文献検索

2010年には、著者の三人（GSM、AA、NK）は、検索エンジンPubMed、およびEMBASEを使用して、電子データベースMEDLINE内の関連する出版物の検索を実施しました。 MEDLINEで使用されている検索戦略では、”リポ酸”、”チオクチン酸”、および”糖尿病*”という用語と、メッシュ用語”チオクチン酸”および”糖尿病”が使用されていました: （（（リポ酸またはチオクト酸またはチオクト酸）および（diabete*またはdiabeti*またはdiabeto*または糖尿病））および（（臨床および試験）または臨床試験または臨床試験またはラン 同様の検索戦略をＥＭＢＡＳＥで使用した：（（リポ酸またはチオクト酸）および（糖尿病または糖尿病＊）および（／ｌｉｍまたは／ｌｉｍまたは／ｌｉｍまたは／ｌｉｍまたは／ｌｉｍ））。 すべての著者は同じ結果を得た。

2.2. 研究の選択

研究の選択のために、以下の包含基準を使用しました: (1)アルファリポ酸に関するRct、(2)糖尿病および末梢神経障害性疼痛患者からなる研究集団、および(3)アウトカム尺度としての総症状スコア（TSS）の使用。 言語は制限ではありませんでした。 GSM、AA、NKは、データベースからダウンロードされたタイトルと抄録をチェックすることによって、レビューに含まれる研究を独立して特定しました。 その後、意見の不一致を解決するための合意会合が開催されました。 いずれかの研究を含めるか除外する最終決定は、記事の全文に基づいていました。 同定された研究の参照リストは、追加の潜在的に適格な研究を発見するためにレビューされた。 未発表のデータと会議議事録は、このレビューから除外されました。2.3.

方法論的品質評価

前述の著者らは、オランダのコクランセンター（http://www.cochrane.nl/）によって開発されたrctおよび系統的レビューの標準化された評価フォームを使用して、各研究の品質を独立して評価した（表1）。 Levels of evidence and recommendation grades were applied according to the Oxford Centre of Evidence-based Medicine, version 2001 (http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025/).

2.4. アウトカム測定

このメタ分析における主なアウトカム測定は、総症状スコア（TSS）でした。 TSSは、患者が4つの症状（痛み、灼熱感、感覚異常、しびれ）の強度（不在、軽度、中等度、重度）と頻度（現在、しばしば連続）を評価するよう求められるアンケートであり、0は症状がなく、14.64は4つの症状がすべて重度であり、多かれ少なかれ継続的に存在することを意味するスケールスコアをもたらす（表2）。 A 30% change on this scale is considered to be clinically relevant (or ≥2 points in patients with a starting score ≤4 points) .

2.5。 統計分析

このメタ分析の目的のために、tssスコアに基づく全体的な結果は、アルファリポ酸とプラセボの経口および静脈内投与のために組 メタ分析は、Ｒｅｖｍａｎ５ソフトウェア（Ｎｏｒｄｉｃ Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｃｅｎｔｒｅ、Ｔｈｅ Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｃｏｌｏｒａｂｏｒａｔｉｏｎ）を使用して行った。 統計学的異質性を評価するために統計学を使用した。 Ａｎは不均一性を示すと考えられた。 不均一性の場合にはランダム効果モデルを使用し、不均一性のない場合には固定効果モデルを使用した。 逆分散法は、個々の研究のスコアを比較するために使用されました。 可能であれば、データを明確にするために研究者に連絡した。 標準誤差計算を可能にするために不十分な情報が提供された場合、研究はメタ分析から除外された。 その後，ｍａｎｔｅｌ-Ｈａｅｎｓｚｅｌ法を適用してプール効果サイズを推定した。 我々の結果の堅牢性を探るために、我々は以下の、先験的に指定されたサブグループ分析を実施した：アルファリポ酸対プラセボの静脈内および経口投与。

私たちは、ランダム化試験のメタ分析の報告のためのQUOROMガイドラインに準拠しました。

3. 結果

3.1. 研究の同定と選択

検索では、Medlineで242の出版物とEmbaseで112が得られました（図1）。 Embaseで発見された112の出版物もMedlineで同定されました。 242の出版物のタイトルそして要約を見直した後、糖尿病性のneuropathic苦痛の患者のアルファlipoic酸の10の無作為化された偽薬対照の試験は選ばれました。 完全な記事を読んだ後、彼らは糖尿病性神経障害の代わりに自律神経に対するアルファリポ酸の影響を扱ったので、二つの研究は除外されました。 TSSがアウトカム尺度として使用されなかったため、2つの研究は除外されました。 包含のために選択された研究に関する査読者の間で意見の不一致はなかった。

3.2. 方法論的品質評価

方法論的品質評価の調査を表1に示す。 Rctの四つは、良好な方法論的品質（レベル1b）であった。 二つのRctは、実質的な方法論的限界（レベル2b）を持っていました。 劉らの研究。 割り当ての隠蔽と盲目の欠如を含む容認できない方法論的限界のために、私たちのメタ分析から除外されました。 Zieglerらの研究。 フォローアップへの選択的損失による除外バイアスにもかかわらず、包含のために考慮されたが、この記事では、標準誤差計算を可能にするための情 研究の著者はデータを明確にするために連絡を受けましたが、繰り返しの要求には応答しませんでした。 したがって、この研究もメタ分析から除外された。

3.3. 選択されたランダム化比較試験の記述分析

最後に、四つのRctは、私たちのシステマティックレビューとメタ分析に含まれていました。 選択された四つのRctにおける研究集団は、すべて末梢糖尿病性神経障害を有する患者で構成されていた。 年齢範囲は18歳から74歳であり、含まれる患者のほとんどは2型糖尿病を有していた。 経口投与されたαリポ酸の効果を2つの研究で調べ、別の2つの研究で静脈内投与を行った（表3）。 二つの研究は、複数の用量の比較を組み込んだ。 アルファリポ酸の投与量は、一日あたり100-1800mgの範囲であった。 Αリポ酸の静脈内投与は三週間であり、経口投与は三週間から半年の間で変化した。

すべての研究でTSSスコアの有意な改善が報告された。 これらの研究では、1日あたり少なくとも600mgの経口または静脈内投与を伴うTSSで平均50％の減少が見られた。 しかし、対照群の被験者と比較した場合、対照群のTSSも減少したため、TSSの減少は実際には臨床的に関連する閾値30％未満であった。 これはアルファリポ酸が口頭で管理された調査で特に明白でした。 Αリポ酸を静脈内投与した1つの研究では、介入群は対照群と比較してTSSの30％以上の減少を示した。 1日あたりの600mgより高い適量はTSSのそれ以上の改善で起因しなかったし、悪心、嘔吐および目まいのような副作用のより大きい発生で起因しました。 1日あたりの適量≥600mgと見られる副作用は偽薬と見られるより異なっていませんでした。 糖尿病性多発ニューロパシーにおける4年間にわたるアルファリポ酸による治療の安全性分析は、治療忍容性および忍容性の欠如による中止がプラセボと治療群の間で異ならなかったことを示した。 しかし、重篤な有害事象の割合は、アルファリポ酸（上で高かった38。1％）がプラセボ（28.0％）よりも高い。 報告されたすべての有害事象のうち、アルファリポ酸で治療した患者では、プラセボで治療した患者と比較して、心拍数および律動障害のみが有意に高頻度に観察された（6.9％対2.7％、0.047）。 3.4.

メタアナリシス

全体として、すべての試験から推定された標準化された平均差は、αリポ酸投与を支持する-2.26（CI：-3.12から-1.41;）のTSSスコアの減少 経口投与のサブグループ分析の結果（-1.78CI：-2.45～-1.10）; および静脈内投与（-2.81CI：-4.16〜-1.46;）により、全体的な結果の頑健性が確認された（表5および6）。