転移性EGFR変異非小細胞肺癌患者の10年の長期生存

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10年前、米国食品医薬品局は、選択されていない進行非小細胞肺癌（NSCLC）患者の第二および第三の行の設定でエルロチニブを承認した。 活性化EGFR変異は、経口、第一世代、単一標的可逆EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）に応答した患者のサブグループを分析することによって発見されました。 ＥＧＦＲ変異型ＮＳＣＬＣナイーブ患者における無作為化第ＩＩＩ相化学療法対照試験は，奏効率および無増悪生存率の点でそれぞれゲフィチニブ，エルロチニブおよびアファチニブの優位性を示した。 奏効率は70％の範囲であり、無増悪生存期間は約1年である。 エクソン19のフレーム内欠失は、全体的なEGFR変異の約45％と感作性のものの半分を表しています。 新しい世代の目標とされた療法は臨床開発の下に現在あります。 しかし、治療順序は、これらの分子的に選択された患者におけるEGFR TKIレジメンの最初の行の後にまだ議論されている。 我々は、ここでは、複数の外科的および医学的治療を通じて10年の長期生存を達成した転移性EGFR変異肺腺癌患者のケースを報告します（図。 1).

私たちの女性患者は60歳でしたが、慢性咳が2005年に右下葉腺癌と診断されました。 彼女は53歳から58歳まで一日あたり五から六シガリロを吸っていた、高血圧の治療を受け、個人的な便宜のために1999年に子宮摘出術を受けていた。 初期心膜しん出液を呈し，細胞診陽性であった。 次に、腫瘍を、現在の第７のＴＮＭ分類に従って、ステージＩＶ（ＣＴ４Ｎ１ＰＭ１Ａ）として分類した。 したがって、彼女は六つのサイクル白金ベースの化学療法ダブルレットで治療されました。 腫瘍は2006年に進行し、新しい生検では、EGFR遺伝子のエクソン19におけるE746A750欠失が明らかになった。 その後、ネラチニブは3ヶ月間投与され、グレード2の下痢とグレード1の人差し指の皮膚潰瘍が発生した。 腫ようはペメトレキセドの三サイクルを経て進行した。 我々の患者は、抗血管新生（VEGFR1-3阻害）と抗HER機能（HER1、HER2、HER4）の両方を有する経口シグナル伝達阻害剤を試験する第1相試験に参加することが提案された：BMS690514。 彼女はアンジオテンシン変換酵素阻害剤とチアジド利尿薬の関連にもかかわらず、グレード1顔面毛嚢炎、グレード2下痢とグレード3高血圧を提示した。 したがって、薬物投与量は25％減少した。 BMS690514はたこつぼ心筋症のため1ヶ月後に中断され、半分の用量で再開された。 処置の15か月後で、患者は驚くべき部分的な応答の文脈の延長外科的処置を経ました。 縦隔腺障害には腫よう残渣が認められ，局所照射を行った。 BMS690514は5ヶ月のアジュバント療法の後に中止されました。 興味深いことに、術後の分子分析は、任意のEGFR変異が、染色体7ポリソミーを明らかにしませんでした。 1年後、腫瘍はすべての肺実質に再発した。 ゲフィチニブは1ヶ月間投与されず、85％の全用量エルロチニブの第六ライン処方に切り替えられた（グレード2の皮膚毒性のため）。 疾患は、管理可能なグレード2皮膚毒性と一つの切除皮膚基底細胞癌のコンテキストで3年間安定したままでした。 2013年10月に、患者はこの経口毎日不可逆的なEGFR阻害剤を試験するAZD9291第1相試験に登録された。 1年後、彼女はまだ優れた体調と正常な毎日の活動と優れた部分的な反応を提示します。

我々の知る限り、この記事では、EGFR変異を有する転移性肺癌患者の最も長い報告された生存率を提示する。 EGFR変異転移性肺癌を保有する一つの中国の女性患者は、8年の生存を達成しました。 従来の化学療法とゲフィチニブの二つの交互配列で治療した。 いくつかの公開された症例は、転移性肺癌患者の3年生存を報告した。 全てを少なくとも１つのＥＧＦＲ ＴＫＩ系統で処理した。 EGFR変異NSCLC肺癌の発癌性中毒はよく知られている：最初のTKI投与のタイミングは、応答率にも患者の全生存にも影響しない。 In vitroデータとは対照的に、白金塩とEGFR TKIとの間に臨床的交差耐性はない。 しかし、標的療法と従来の化学療法の投与の順序は、最初の行の後にまだ議論されています。 Mokら。 最近、ゲフィチニブ一次療法の進行時に、ゲフィチニブの継続を伴わない標準化学療法のみが好ましい第二次療法であるべきであることが報告されている。

最初のラインEGFR TKIを進行している患者の約60％は、T790Mなどの抵抗性変異を発症します。 CO1686およびAZD9291は、野生型EGFRと比較して高い選択性で、EGFR増感変異だけでなく、取得したT790M変異に不可逆的に結合することができる第三世代EGFR TKIです。 他の耐性機構は、c-MetまたはHER2増幅、小細胞癌への表現型変換または上皮間葉転換を意味することができる。 EGFR TKIに対する耐性分子機構の20％はまだ不明である。 本症例はＥＧＦＲ阻害に関する価値がある。 我々の患者はネラチニブに対する一次抵抗性、彼女の最初のEGFR TKI（乳癌における明白な活性を有するpan-HER阻害剤）を示した。 この障害は、古典的なEGFR増感突然変異（すなわち、エクソン19およびエクソン21突然変異）におけるネラチニブの活性の欠如に沿ったものである。 第II相試験では、肺癌患者におけるこの第二世代の不可逆的なpan-HER阻害剤の臨床的関連性を確認することができなかった。 次いで、患者をＢＭＳ６ ９ ０ ５ １ ４化合物に曝露した。 これはEGFRの増感突然変異の明白な活動のpleiotropicシグナル伝達の抑制剤であるが、開発が同じような効力の読み出しを示したが、高められた毒性を対erlotinib無作為化された第II相試験の後で停止した。 興味深いことに、最初のEGFR変異は手術後には見出されなかった（Sanger sequencing）。 私たちは2010年にゲフィチニブを導入しました：1）腫瘍は2006年にエクソン19EGFRの削除を抱いていました; 2)2008年の外科サンプルのEGFRの突然変異の欠乏は付随の優秀な部分的な応答の文脈とおそらく関連しています(EGFRのクローンはおそらくその時点でマイナーなクローンでした);そして3)患者はまたEGFRの抑制剤であるBMS690514から寄与しました。 再発時には、患者は成功せずにゲフィチニブに曝されたが、エルロチニブによって適切に制御された。 250mgのゲフィチニブ対100mgのエルロチニブとの明確な活動の効力の欠乏のための最も可能性の高い説明は次の通りあります:1)ゲフィチニブとの最 ; そして2）EGFR Tki間の交差抵抗。 実際、ゲフィチニブ耐性肺癌におけるエルロチニブの有意な有効性を報告している。 全体的に、シーケンシャルEGFR阻害剤を介して、私たちの患者は、それぞれ、第四、第六および第七ラインで1年以上の三つの無増悪生存を達成しました。 この場合のAZD9291第三世代EGFR TKIの現在の有効性は、最近報告された臨床結果と一致している。 最後に、最初の診断から3年後に行われた非常に拡張された外科的処置は、患者の長期生存の重要なポイントであったに違いない。 確かに、腫瘍の負担を軽減することにより、手術は、このように再発を遅らせ、2年の腫瘍のない間隔を可能にし、残りのEGFR耐性クローンの数の減少を可能にしている可能性があります。症例報告の制限にもかかわらず、EGFR変異転移性NSCLC患者のこの長期生存は、最適な治療配列の例を提供する。

それに応じて、前向き臨床試験は、そのような逐次治療およびそのタイミングを検証することが保証される。