臨床薬理学
行為のメカニズム
LEVULAN KERASTICKの項目解決の適用に続いて、photosensitizationはprotoporphyrin IX（PpIX）、皮で集まるphotosensitizerへのaminolevulinic酸の新陳代謝
適切な波長およびエネルギーの光に曝されると、蓄積された光活性ポルフィリンは光力学的反応を生じ、酸素の同時存在に依存する細胞毒性プロセ 光の吸収はポルフィリン分子の励起状態をもたらし、その後の光反応性ポルフィリンから分子酸素へのスピン移動は一重項酸素を生成し、これはさらに反応してスーパーオキシドおよびヒドロキシルラジカルを形成することができる。 光線性角化症のLEVULAN KERASTICK光線力学療法は、病変へのLEVULAN KERASTICK局所溶液の適用およびその後のBLU-U青色光光線力学療法イルミネータによる照明による光感作の組ALAは蛍光を示さないが、PpIXは高い蛍光収率を有する。
薬力学
ALAは蛍光を示さない。 表面蛍光の時間依存的な変化は、12の被験者におけるLEVULAN KERASTICK局所溶液の適用後、光線角化症および危険な皮膚におけるPpIX蓄積およびクリアランスを決定す ピーク蛍光強度は、化学線角化症で11±1時間と危険な皮膚で12±1時間に達した。 病変の蛍光の平均クリアランス半減期は30±10時間と危険な皮膚のための28±6時間でした。 周囲皮膚の蛍光は光線性角化症の蛍光と類似していた。 したがって、LEVULAN KERASTICK局所溶液は、罹患した皮膚にのみ適用されるべきである。
薬物動態
二つのヒト薬物動態（PK）研究は、一方の上肢に少なくとも6病変と他の上肢に少なくとも12病変を有する、上肢に最小限から中 LEVULAN KERASTICK局所溶液（それぞれ354mg ALA HClを含む）の二つの局所適用を含む単回用量を病変に直接適用し、光治療の前に3時間閉塞した。
最初のPK研究は29人の被験者で実施され、ALAのPKパラメータを評価した。 ALAの最大濃度（Cmax）のベースライン補正平均±SDは249.9±694.5ng/mLであり、Cmaxに到達するまでの中央値時間（Tmax）は投与後2時間であった。 濃度時間曲線下面積（AUCt）で表されるALAへの平均±SD曝露は、669.9±1610ng・hr/mLであった。 ALAの平均±SD除去半減期（T1/2）は5.7±3.9hrであった。
第二のPK研究は、14の被験者で実施され、ALAとPpIXのPKパラメータを測定した。 ベースライン補正されたPpIX濃度は、50％（7/14）被験者のサンプルの少なくとも50％で陰性であり、AUCは確実に推定することができなかった。 ALAおよびPpIXのcmaxのベースライン補正平均±SDは、それぞれ95.6±120.6ng/mLおよび0.95±0.71ng/mLであった。 ＡＬＡおよびＰｐｉｘの中央値Ｔｍａｘは、それぞれ、用量後２時間および用量後１ ２時間であった。 ALAの平均AUCtは261.1±229.3ng・hr/mLであった。 ALAの平均±SD T1/2は8.5±6.7hrであった。
臨床研究
顔または頭皮の光線性角化症
局所溶液プラス青色光のためのレビュランケラスティック6-10。9J/cm2は、7つの臨床試験で342人の被験者において、顔または頭皮の光線性角化症を治療するために使用されている。 第3相試験ALA-018およびALA-019は、LEVULAN KERASTICK局所溶液とBLU-U青色光光力学療法イルミネータからの照明を用いて、1000秒（16分および40秒）の公称暴露10J/cm2であった。 皮膚光増感、ポルフィリン症、ポルフィリンに対する過敏症、光皮症、または遺伝性または後天性凝固欠陥の既往がある被験者は、これらの試験から除外された。 最小4および最大15臨床的に典型的な、離散的な、グレード1（わずかに触知可能な光線角化症：見られるよりも良い感じ）、またはグレード2（適度に厚い光線角化症：見られ、感じやすい）標的光線角化症が同定された（定義については表5を参照）。 顔または頭皮上の標的病変であるが、同じ被験者の両方の位置にはないが、治療を受けた。 被験者を無作為化して、LEVULAN KERASTICK局所溶液プラスBLU-U青色光光力学療法照明器またはvehicleプラスBLU-U青色光光力学療法照明器のいずれかで治療を受けた。 被験者は、ビヒクル比に3に1レビュランケラティック局所溶液で無作為化しました。 合計243人の被験者が2つの第3相試験（ALA-018、ALA-019）に登録されました。 病変が完全にクリアされ、触診時に光線角化症の付着性スケーリング斑が治療皮膚の表面にもはや明らかでなかった場合、病変はクリア（完全な応答）と指定された。 治療後8週間の各試験について、治療病変の75％以上がクリアされた被験者の割合、および治療病変の100％がクリアされた被験者（完全応答者）の割合を表4に示
TABLE 4 – Subject Responses at Week 8
| ALA-018 | ALA-019 | |||||||
| LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | |||||
| Subjects with ≥ 75% of Actinic Keratosis Lesions Cleared | ||||||||
| Total No. Subjects | 68/87 (78%) | 6/29 (21%) | 71/93 (76%) | 8/32 (25%) | ||||
| Subjects with Face Lesions | 57/71 (80%) | 2/21 (10%) | 57/67 (85%) | 7/19 (37%) | ||||
| Subjects with Scalp Lesions | 11/16 (69%) | 4/8 (50%) | 14/26 (54%) | 1/13 (8%) | ||||
| Complete Responders | ||||||||
| Total No. | ||||||||
| 12/26(46%) | 0/13(0%) | |||||||
| 病変グレード | レブランケラスティック局所溶液+pdt | 車両+pdt |
| グレード1 （わずかに触知可能な光線角化症: |
グレード3 （非常に厚いおよび/または角質化性光線角化症） |
0 | 0 |
8週目に完全なレスポンダーではなかった被験者は、8週目に永続的な標的病変の再治療を行った。 再治療を受けている被験者のうち、最初の治療の12週間後、すなわち第二の治療の4週間後に見られる有効性の結果を表6に示す。
表6第12週の完全なレスポンダー、二つの治療を受けている被験者の間で
| レブランケラティック局所溶液+ | |||||
| 合計いいえ。 | |||||
| 顔の病変を持つ被験者 | 21/40（53％） | 2/31（6％） | |||
| 頭皮の病変を持つ被験者 | 3/16（19％） | 顔の病変を持つ被験者 | 21/40（53％） | 2/31（6％） | |
| 頭皮の病変を持つ被験者 | 3/16（19％） | 0/18(0%) |
治療後12週間で見られた有効性の結果は、単一の治療を受けた被験者の12週間での結果と、8週目に二回目の治療を受けた被験者の12週間での結果を含む表7に示されている。
表7第12週における被験者の応答、一つまたは二つの治療を受けた被験者のうち
| レブランケラスティック局所溶液+pdt | 車両+pdt | |
| 光線角化病変の≥75％をクリアした被験者 | ||
| 合計いいえ。 Subjects | 158/180 (88%) | 12/61 (20%) |
| Subjects with Face Lesions | 127/138 (92%) | 8/40 (20%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 31/42 (74%) | 4/21 (19%) |
| Complete Responders | ||
| Total No. Subjects | 129/180 (72%) | 7/61 (11%) |
| Subjects with Face Lesions | 108/138 (78%) | 5/40 (13%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 21/42 (50%) | 2/21 (10%) |
Among Complete Responders at Week 8, 93% (in ALA-018) and 83% (in ALA-019) maintained complete response at Week 12. 頭皮病変を有する被験者のうち、完全な反応を有する光線角化病変の100％を有する被験者の割合は、第8週（55％）から第12週（50％）に減少した。これは、第8週に持続病変を再治療し、第12週までに光線角化病変の100％を達成した頭皮病変を有する被験者よりも、第8週に光線角化病変の100％をクリアした頭皮病変を有する被験者が第12週までに病変の再発を有する被験者が多かったためである。 被験者は、最初の治療後12週間を過ぎてフォローアップを受けていませんでした。
二つのフェーズ3試験で記録された被験者の結果は、完全な応答者が明確に指定されている以下のフローチャートに示されています。 アクティブ治療アームの七つの被験者とビークル治療アームの三つの被験者は、フォローアップに撤退または失われました。 活動的な処置の腕の3人の主題はベースラインで扱われましたが、週12まで評価のために戻りませんでした。 8週目に明らかでなかったアクティブな治療アームと車両治療アームの二つの被験者は、再治療を受けていませんでした。
オープンラベル試験は、顔や頭皮に臨床的に典型的な離散的な光線角化症を有する110人の被験者を登録したが、両方の場所は登録しなかった。 標的病変をLEVULAN KERASTICK局所溶液とBLU-U青色光光線力学療法イルミネータで治療した。 2月（8週目）に明確でなかった治療された病変は再治療された。 被験者は12ヶ月間毎月追跡された。 病変が完全にクリアされ、触診時に光線角化症の付着性スケーリング斑が治療皮膚の表面にもはや明らかでなかった場合、病変はクリアとして指定された。 治療された病変の100％が月ごとにクリアされた被験者（完全応答者）の割合は、月3（第12週）から始まり、図4に示されています。 72人の被験者のうち、100％の治療された病変が3月にクリアされた（完全なレスポンダー）、53％が12月までに再発した。 合計748個の個々の病変が治療され、539個が一度治療され、209個が二度治療された。 3月には、624の病変（83％）がクリアされました。 試験の3月から12月まで、476の病変（64％）は明らかであった。 図5を参照してください。 624月にクリアされたと判断された治療された病変のうち、3月までに24％が12月までに再発したが、5％がフォローアップに失われ、再発状態は不明である。
図4。 月ごとにクリアされた治療病変の100％を持つ被験者のパーセント（完全な応答者）（N=110被験者）
図5. 3月にクリアされ、12月までクリアされた病変の割合（N=748病変）
上肢の光線角化症
上肢の光線角化症を治療するための10j/cm2のlevulan kerastick局所溶液プラスblu-u青色光光力学療法イルミネータの安全性と有効性は、多施設, 269人の被験者の評価者-盲検、車両制御試験。
この試験（CP0108）では、上肢（肘と指の基部との間の背側手/前腕領域）に軽度から中等度の光線性角化症を有する269人の被験者を、LEVULAN KERASTICK局所溶液およびBLU-U青色光 被験者は45歳から90歳（平均68歳）の範囲であり、90％がフィッツパトリック皮膚タイプI、IIまたはIIIを有していた。
被験者は、LEVULAN KERASTICK局所溶液またはビヒクルのいずれかを受けるために1：1の比で治療に無作為化した。 治療は、各被験者の一つの背側の手/前腕に4-15病変に適用され、10j/cm2 10mW/cm2で配信される青色光で治療する前に三時間の潜伏期間のために閉塞した。 任意の光線角化病変が治療領域に存在していた場合、治療は8週目に繰り返されました。
主なエンドポイントは、最初の治療後12週間の治療領域におけるすべての光線角化病変の完全なクリアランスを有する被験者の割合であった。 試験の結果を表８に示す。
表8–第12週に完全なクリアランスを達成した上肢の光線性角化症を有する被験者の数と割合
上肢の試験で記録された被験者の結果は、以下に示されています フローチャート…
12週目に完全なクリアランスを達成した被験者は、12ヶ月のフォローアップ期間に入った。 青色光でレビュランケラスティック局所溶液を受け、CP0108Aで12週目に完全なクリアランスを達成した被験者は、58％（22/38）の再発率を12ヶ月で有し、再発は12ヶ月のフォローアップ期間中の任意の訪問で治療領域に少なくとも一つの以前に治療された病変の存在として定義された。 |
