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Jacobsen syndrome(JBS)は末端染色体11qを含む連続した遺伝子欠失症候群であるため、このエントリでは番号記号(#)が使用されます。
説明
ヤコブセン症候群（JBS）は、成長遅延、精神運動遅延、三叉頭症、発散間欠斜視、epicanthus、telecanthus、広い鼻橋、前傾鼻孔、鯉の形の上唇、retrognathia、低セット異形耳、両側の主な臨床ｃａｍｐｔｏｄａｃｔｙｌｙ、ｈａｍｍｅｒｔｏｅｓ、および等免疫性血小板減少症（Ｆｒｙｎｓ ｅ ｔ ａ ｌ． 1986年、エプスタイン、1986年）。
臨床的特徴
ジャコブセン症候群は、末端バンド11q23の欠失による臨床的に特徴的な障害である。 このバンドは、遺伝性の葉酸感受性の脆弱な部位を有することが知られている（Sutherland and Hecht、1985）。 この障害は、Ｊａｃｏｂｓｅｎらによって最初に観察された。 (1973).
45では、転座を有するx男性（Y;11）（q11.2;q24）、Van Hemel et al. (1992)ヤコブセン症候群の特徴的な特徴を発見した: 三叉頭症、眼瞼下垂、”深いセット”短い鼻、鯉の形の口、高移植短い親指、狭い胸、拡張recti、および前方に位置する肛門。 異形性の特徴に加えて、少年は低血糖および汎血球減少症を有していた。 Aalfs et al. （１ ９ ９ ９）は、（６；１ １）を含むｄｅ ｎｏｖｏ転座を伴うＪａｃｏｂｓｅｎ症候群の患者を記載した（ｐ２ １；ｑ２ ５）。
48の公開された11q欠失および転座の症例のレビューでは、Lewanda et al. (1995)は80%が異常な頭部の形と関連付けられたことが分りました。 彼らは、2人の患者が11qの部分モノソミーに関連する異常な頭部形状について言及したことを説明した。
Pivnick et al. (1996)は、染色体分析が46,XX,del(11)(q23q25)de novo核型を示したヤコブセン症候群を有する2歳の少女を報告した。 典型的な症状に加えて、この少女は、虹彩、脈絡膜、および網膜のコロボマタ、心内膜クッション欠損、成長ホルモン欠乏症、および中枢性甲状腺機能低下症 内分泌学的欠陥は、この症候群の患者には以前には記載されていなかった。
電子顕微鏡を用いて、11q23.3-qter欠失を有する乳児の血小板およびヤコブセン症候群の臨床的特徴を調べるために、Krishnamurti et al. (2001)は、Paris-Trousseau syndrome(188025)に記載されているものと同一の巨大α顆粒を同定した。 彼らは、TCPTがジャコブセン症候群の変種であり、11q23.3欠失のすべての症例における血小板減少症は、骨髄内の長期滞在中に巨大なα顆粒の形成を伴う
Laleye et al. (2002)は、重度の低血圧、dolichocephaly、hypertelorism、長いphiltrum、および不完全に形成され、低セット耳を持っていた11q24-qterの削除を持つ子供を説明しました。 彼女はまた、非常に軽度の血小板減少症および巨大血小板を有し、平均血小板容積は12.8fL（正常、7-9.5fL）であった。 いくつかの血小板糖タンパク質をアッセイし、正常に発現することが判明した。
Favier et al. (2003)は、11q23およびParis-Trousseau血小板減少症の欠失を有する10人の無関係な子供を報告し、そのうち9人はFLI1遺伝子の欠失のためにヘテロ接合体であることが判明した(193067)。 Favier et al. (2003)は、このコホートの患者とヤコブセン症候群の患者との間の臨床的、血液学的、および細胞遺伝学的類似性を指摘し、彼らの所見は2つの症候群の間に明
Haghi et al. (2004)は、ヤコブセン症候群の9人の子供を研究し、そのうち8人は低身長であった。 低レベルのインスリン様成長因子-1（IGF1;147440）は、低身長の4人の8人の子供に見られ、3人は年齢が低く、1人はタナー期が低かった。 停留精巣は、性腺機能低下症を示唆し、4の6男性に存在していた。
Zahn et al. (2005)は、染色体11q24.2-qterの9.3-から9.5-Mb部分モノソミーと染色体16q24.1-qterの4.9-から5.4-Mb部分トリソミーを含む同一の染色体不均衡を持っていた4歳の少年と彼の母親のいとこを報告した。 これらの患者の所見は、異常な脳イメージング、腎奇形、血小板減少症/汎血球減少症、鼠径ヘルニア、精巣異所性、pes equinovarus、および聴覚欠損を含むいくつかのJacobsen症候群の特徴の表現型マップをさらに洗練した。
Giampietro et al. 2006年（平成15年）11月24日には、東京都千代田区に所在していた女性の遺体が発見された。2-q25は、11q欠失障害と一致する機能を持っていたが、また、骨減少症と感音難聴を持っていた。 骨粗鬆症または難聴の家族歴がなかったため、Giampietro et al. (2006)は、これらの特徴が染色体11q欠失に関連している可能性が最も高く、症候群の臨床スペクトルを拡大すると結論した。
Jacobsen症候群の4人の患者の研究では、Miller et al。 (2006)は、以下の眼症状を同定した: 多発性動脈硬化症/テレカントス、異常に傾斜した眼瞼裂、異常な網膜所見（軽度の一過性チェリーレッドスポット、黄斑形成不全、コロボーマ、および網膜色素上皮の非特異的な顆粒状の外観を含む）、鼻涙管閉塞、異常な外眼筋、弱視、および微小角膜（直径9.5mm）。 文献レビューでは、彼らはヤコブセン症候群の最も一般的な眼の異常として以下を同定した：テレカントスおよび/または高回転、眼瞼下垂、上眼瞼ひだ、および斜視。 他の眼の異常には、微小眼球症の有無にかかわらず、片側または両側のコロボーマ、核白内障、異常なまつげ/眉毛、および虹彩の変色が含まれていた。
Maas et al. (2008)は、ヤコブセン症候群の43人の患者における睡眠特性および問題を調査し、10人（23％）が睡眠障害を有することが報告されていることを発見した。 二十から二人（54％）は、睡眠障害の病歴を持っていた、25（60％）は落ち着きのない睡眠を示し、23（54％）は異常な位置で眠っていました。 睡眠の問題と、呼吸の問題、心臓の欠陥、行動診断などの他の変数との間には有意な関連性は認められなかった。
横肢欠損との関連
Von Bubnoff et al. (2004)は、低身長、精神遅滞、斜視、先天性心疾患、停留精巣、遠位痙縮、および軽度の血小板減少症を含むヤコブセン症候群の特徴を有する34歳のドイツ人男性を報告した。 染色体分析は、モザイク46、XY、del（11）（q24.1）/46、正常細胞の非常に低い割合でXY核型を開示した。 さらに、患者は無孔肛門および聴覚障害、ならびに横方向の上肢欠損を有し、右手および手首の完全な欠如を含み、遠位に4つの初歩的な皮膚指のような”スタブ”を示した低形成前腕を伴う。 細胞異常には，Ｔヘルパー細胞の機能障害と欠乏，およびＩｇｍの血清レベルが低いことが含まれていた。 Von Bubnoff et al. (2004)は、ヤコブセン症候群に見られる異常の範囲は、重度の上横肢欠損、原発性免疫不全、および無孔肛門を含むように広げるべきであると結論した。
Fujita et al. (2010)は、顕著な額、出生歯、および左足の前半分がなく、正常に形成された子牛からの突然の切り捨てを伴って生まれた日本人女性の乳児を報告した。 心エコー検査による心雑音の評価は，心室および心房中隔欠損を明らかにした。 患者は他の血液学的異常を伴わずに血小板減少性であった。 染色体分析は、46、XX、del（11）（q23.2）核型を示した;アレイCGH分析は、FLI1遺伝子（193067）を含む11q24.3領域の欠失を示した。 Ｊａｃｏｂｓｅｎ症候群と横肢欠損の組み合わせが、ｖｏｎ Ｂｕｂｎｏｆｆらによって以前に報告されていたことに留意する。 (2004),Fujita et al. (2010)は、血小板減少症と横肢欠損が因果的に関連している可能性があることを示唆した。
細胞遺伝学
Fryns et al. (1986)は、この症候群の重要なバンドを11q24.1として同定した;非常に遠位の11q24.2欠失は完全に異なる表現型をもたらした。 典型的な場合には、Ｈａｕｓｍａｎｎ ｅ ｔ ａ ｌ． (1988)は、11q23で葉酸感受性の脆弱な部位を同定することができなかった。どちらかの親からのリンパ球で2。 Voullaire et al. (1987)は、典型的なヤコブセン症候群を有する患者の核型において示された11q23.3欠失の起源は、母親によって運ばれる家族性葉酸感受性11q23.3脆弱性であることを示唆した。 彼らは、脆弱な11番染色体が胚に伝達され、その後脆弱性の部位で壊れ、削除された11番染色体を有する優勢な細胞株を産生し、非削除された染色体
Jones et al. (1994)は、この染色体欠失症候群の病因におけるバンド11q23.3、FRA11B(600651)における継承された葉酸感受性脆弱部位の役割と一致する証拠を提示した。 YACsと11q23.3の600kb領域からのコスミドを用いた蛍光in situハイブリダイゼーション実験では、Jones et al. (1994)CCGトリヌクレオチドリピートを含むCBL2癌遺伝子(165360)の5プライム末端を含む約100kbの間隔にFRA11Bを局在化させた。 Jonesら。 (1994)は、Voullaireらによって報告されたJacobsen症候群の子供の欠失ブレークポイントを示した。 (1987)脆弱なサイトと同じ間隔内にマッピングされています。 ブレークポイントは明らかにテロメアのde novo添加によって修復され、安定化されていた。 Jones et al.によって述べられているように。 (1995),誰が欠失の生成におけるFRA11Bの役割のためのさらなる証拠を提示しました,これは、in vivoでの脆弱なサイトと染色体破損の間の直接リンクの最初 ジャコブセン症候群の少なくともいくつかの症例の発症における遺伝的成分の実証は、臨床症状に関連する染色体欠失および再配列が遺伝的背景の影響をほとんど、あるいはまったく受けないという教義に挑戦する。
ヤコブセン症候群の臨床異常の原因となる臨界領域を定義するために、Penny et al. (1995)17人のde novo末端欠失を持つ11q.患者の多型ジヌクレオチドリピートを使用してヘテロ接合性の損失分析で特徴付けられた研究しました。 完全な2世代ファミリーのブレークポイントは、平均解像度3.9cMでローカライズされました。 最大の欠失を有する8人の患者（11q23.3から11qterまで）では、d11S924とD11S1341の間にブレークポイントが見出された。 この細胞遺伝学的領域は、ほとんどの11q患者を占め、11q23.3のFRA11B脆弱なサイトに関連している可能性があります。 D11S1351の遠位の小さな末端欠失を有する一人の患者は、これらの機能の原因となる遺伝子がD11S1351の遠位にある可能性があることを示唆し、顔の異形性、心欠陥、および血小板減少症を有していた。
Michaelis et al. (1998)ジャコブセン症候群の2人の患者と11q23.3の欠失について報告した。 両方のケースでは、マイクロサテライトと蛍光in situハイブリダイゼーション分析は、削除ブレークポイントは約1.5-3MbテロメアFRA11Bであったことを示した。 削除された染色体は、両方のケースで父方の起源であったが、それは報告されているFRA11Bによって引き起こされるケースでは母方の起源であった。
Jones et al. (2000)遠位染色体11q23.3-q24にまたがる40Mb YAC contig内の6CCG-トリヌクレオチドリピートを同定し、特徴づけた。 ヤコブセン症候群の11例のブレークポイントは、これらの6つのCCGリピートのいずれかと共局在化した。 著者らは、これらのデータは、CCG反復を伴う染色体欠失ブレークポイントの非ランダムなクラスタリングのための強力な証拠を提供し、それらが染色体欠失の共通の機序に重要な役割を果たしている可能性があることを示唆していると結論付けた。
Hart et al. (2000)は、血小板減少症が特徴であるヤコブセン症候群を有する14人の患者すべてが、FLI1遺伝子を含む11qの半接合末端欠失を有することを見出した(193067)。 マウスの研究に基づいて、著者らは、FLI1の半接合性損失がこれらの患者のdysmegakaryopoiesisの原因であることを示唆した。
Gadzicki et al. (2006)は、三角頭症、血小板減少症、先天性心不全、尿道狭窄、および脳梁の部分的無形成を含むヤコブセン症候群の典型的な臨床的特徴を有する乳児を記載した。 従来の核型、魚、スペクトル核型（スカイ）、および比較ゲノムハイブリダイゼーション（CGH）は、11q23上のMLL遺伝子座（159555）の遠位領域が失われ、11pの遠位領域に置き換えられ、11pの部分トリソミーと11qの部分モノソミーにつながることを示した。アレイCGH分析は、Gadzickiらを許可した。 (2006)ブレークポイントを11p15.1と11q24.1に絞り込む。 11pに位置する遺伝子のメチル化分析は、Beckwith-Wiedemann症候群（BWS）の付随する存在を確認する、KCNQ1OT1遺伝子（604115）の非メチル化父方対立遺伝子のレベルの増加を示; 130650).
11q末端欠失を有する14人の患者の認知評価において、Coldren et al. (2009)は、少なくとも12.1Mbの欠失を有する9人のすべてが重度のグローバル認知障害を有し、一方、11.8Mb以下の欠失を有する5人のすべての患者は軽度の認知障害を有していたことを見出した。 表現型に基づいて、所見は、近位領域におけるグローバル認知機能のために重要な遺伝子を含む染色体11q上の近位臨界領域の存在のための役割を示唆し、遠位領域における聴覚注意のために重要な遺伝子を示唆した。 Coldren et al. (2009)は、近位領域のBSX(611074)および遠位領域のニューログラニン(NRGN;602350)を可能な候補遺伝子として同定した。
Ye et al. (2009)は、低形成左心と重度の血小板減少症を持つ女性の幼児における遠位染色体11qにおける傍心反転のブレークポイントを研究し、遠位ブレークポイントは70kbの領域内にあったことがわかった1JAM3遺伝子(606871)のエクソンにまたがるJAM3遺伝子(606871)。 著者らは、マウスJam3遺伝子の欠失を有するマウスで包括的な心臓解析を行い、JAM3のハプロイン不全が11q欠失患者で発生する先天性心不全を引き起こ
Ji et al. (2010)は、原因不明の発達遅延/精神遅滞を有する451人の患者のコホートから確認されたヤコブセン症候群を有する2人の無関係な中国人患者を報告した。 多重結紮依存性プローブ増幅（MLPA）研究は、1人の患者がde novo4を持っていたことを示した。染色体11q25の1Mbの削除および他に染色体11q23.3-q25のde novo12.8Mbの削除がありました。 両患者は重度の発達遅延，小頭症，顔面異形性を有していた。 より大きな欠失を有する患者はまた、心室中隔欠損および骨格異常を有していた。 いずれも診断時に血小板減少症を有していなかった。 Ji et al. (2010)は、4.1Mbの欠失がヤコブセン症候群に関連して報告された最小であり、したがって発達遅延/精神遅滞の重要な領域を定義する可能性があることを指摘した。
Grossfeld et al. (2004)は、ヒト先天性心疾患の推定原因遺伝子を含む遠位染色体11qにおける約7Mbの心臓臨界領域を以前に同定した。 Ye et al. (2010)染色体マイクロアレイマッピングを使用して、先天性心不全と7Mbの心臓臨界領域に重なる間質遠位11q欠失を有する3人の患者を特徴付ける。 重複の1.2Mb領域には、初期のマウスの心臓発達中に心内膜および神経堤で発現されるETS1（164720）遺伝子を含む6つの遺伝子が含まれています。 C57/B6マウスにおけるEts1の遺伝子標的欠失は、大きな膜性心室中隔欠損と二分性心臓頂点、およびあまり頻繁に非頂点形成左心室を引き起こした。 Ye et al. (2010)は、哺乳類の心臓の発達におけるETS1の重要な役割を提案し、この遺伝子座のhemizygosityがJacobsen症候群で見られる心臓病変の原因である可能性があることを示唆した。
遺伝子型/表現型の相関
Grossfeld et al. (2004)は、11q末端欠失障害を有する65人の患者における欠失ブレークポイントの分子分析を提供し、14の臨床表現型について遺伝的”臨界領域”を定義した。
Bernaciak et al. (2008)は、染色体11q24.3-qterで5Mbの欠失に関連付けられている部分的なJBSを持つ4歳の少女を報告しました。 彼女は精神運動遅延（IQ45）、慢性便秘、および正方形の顔、高い額、高テロリズム、epicanthalひだ、広い平らな鼻橋、奇形の耳、および短い首を含む異形の顔の特徴を持っていた。 この患者の異常な特徴は、脳MRI上の白質異常および痛みに対する無感覚であった。 家族歴は、彼女の母親と母親の叔父が同じ欠失を持ち、慢性便秘と軽度の顔面異形を含む軽度の特徴を持っていたことを明らかにした。 母親は97のIQを持っていた。 叔父はIQ70、認知症、精神錯乱を患っていた。 いずれの患者も血小板減少症を有していなかった。 欠失にはFLI1遺伝子は含まれておらず（193067）、この遺伝子の欠失がJBSのほとんどの患者で起こる血小板減少症の原因であることを示唆している。 Bernaciak et al. (2008)は、これがJBSで報告された最小の削除であると指摘した。
集団遺伝学
Ji et al. (2010)は、人口における遠位11q欠失の発生率を推定することは困難であるが、JBSは約1で100,000出生で発生し、女性：男性比は2:1であることを指摘した。