B-慢性リンパ球性白血病（B-CLL）の現在の治療法には、プリン類似体（フルダラビン）およびモノクローナル抗体（リツキシマブ）（1）が含まれる。 人々はB-CLLで何年も生きることができますが、効果的な治療法はありません。 それ故に、新しい目標とされた療法はB-CLLの患者のための臨床転帰を改善することに重大です。 臨床癌研究のこの問題では、Ghosh et al. (2)天然に存在する二つの化合物を組み合わせたB-CLLの治療に対する新しいアプローチを、前臨床の設定で調査する: クルクミンおよびエピガロカテキン-3-没食子酸（EGCG）。 癌の治療のために天然化合物を使用することは新しいことではありません。 1981年から2002年の間に米国FDAによって承認された癌薬の六十から二パーセントは、天然由来のものであった（3）。 例えば、ビタミンa誘導体であるオールトランスレチノイン酸は、急性前骨髄球性白血病に対して非常に有効な治療法である。 豊富なデータは、抗腫瘍剤としてのクルクミン、スパイスウコンの有効成分の役割をサポートしています（4,5）。 この研究は、b-CLL細胞のクルクミン誘導アポトーシスに関与する分子経路を調べることによって、以前の観察を拡張します。 特に、プライマリCLL培養では、クルクミンは、STAT3、Akt、およびNF-κ bだけでなく、抗アポトーシンタンパク質Mcl-1とXIAPを含むプロurvival分子の発現を阻害しました。 クルクミンはまた、プロアポトーシスタンパク質、BIMをアップレギュレートしました。 クルクミンに続いてEGCGの逐次投与は、増加したCLL細胞死と中和間質保護をもたらした。クルクミンは、印象的な抗酸化、化学予防、化学療法、および化学感作活性（4,5）を持っています。
クルクミンは、抗酸化、化学予防、化学療法、および化学感作活性（4,5）。 クルクミンによって誘導されるB-CLL細胞のアポトーシスは用量依存的であり、正常なBリンパ球はB-CLL細胞（2,6）よりもその細胞毒性効果に敏感ではない。 クルクミンは、プログラムされた細胞死の活性化を反映して、プライマリB-CLL細胞（2）におけるPARP切断を誘導します。 PARPの開裂は膵臓および結腸直腸癌を含む他の腫瘍のタイプのクルクミンによって、引き起こされます（7-9）。 興味深いことに、著者らはクルクミン処理後の上流カスパーゼの活性化を観察しなかった。 これは、hl-60および他の腫瘍細胞株（4,5,10）におけるクルクミンによる特異的なカスパーゼ-3活性化を示すいくつかの他の研究とは異なる。 一次B-CLLでは、PARP切断のメカニズムは不明のままである。 クルクミン誘発性アポトーシスに寄与する他の細胞事象には、ミトコンドリア膜からのシトクロムcの放出が含まれる。 これは、ミトコンドリア膜電位（4,5）の変化がそうであるように、クルクミンによる処理後のいくつかの異なる細胞株で発生します。 Ｂ-ＣＬＬ細胞におけるクルクミン誘発アポトーシスにおけるミトコンドリアイベントの役割を検討しなかった。
クルクミンはまた、STAT3、Akt、およびNF-κ bを含む一次B-CLL細胞において優先的に活性であるそのうちのいくつかは、プロ生存経路の構成的活性化を阻害します。
クルクミンはまた、stat3、Akt、およびNF-κ bを含む一次B-CLL細胞において STAT3の構成的活性化は、乳房、前立腺、頭頸部扁平上皮癌、多発性骨髄腫、および膵臓癌（4,8,11）を含むいくつかの癌で報告されている。 STAT3は、抗アポトーシス遺伝子と血管新生因子の誘導に重要な役割を果たしており、様々なサイトカインシグナル伝達経路（4,5,11）に不可欠です。 クルクミンは効果的にクルクミンがSTAT3機能（4,5,11）の効果的な阻害剤であることを示す他の研究と一致し、B-CLL（2）の構成STAT3リン酸化を阻害する。 Mcl-1、stat3の下流のプロ生存遺伝子は、また、プライマリB-CLL（2）のクルクミンによってダウンレギュレートされています。 Aktの構成的リン酸化は、原発性B-CLL細胞（2）および非ホジキンB細胞リンパ腫、前立腺癌、および腎細胞癌（4）を含む他の腫瘍におけるクルクミンによってダウンレギュレートされている。 しかし、クルクミンはまた、Aktのリン酸化状態（5,7,12）を撹乱することなく、そのプロアポトーシスと抗増殖効果を誘導することができます。
クルクミンによって普遍的に阻害されると思われる生存促進分子は、NF-κ b転写因子である。 NF-κ Bは、多くの異なる癌でクルクミンによってダウンレギュレートされている（4-8、11）。 一次Ｂ-ＣＬＬ細胞におけるＩｋｂａの構成的リン酸化はクルクミンによって阻害され，ＮＦ-κ ｂの下流の遺伝子はこれらの細胞で阻害されるべきであることを示した。 確かに、XIAP、nf-κ bの下流のターゲットは、クルクミン処理後のプライマリB-CLLでダウンレギュレートされている（2）。 クルクミンによるBcl-2のダウンレギュレーションの欠如は、Bcl-2はNF-κ bの直接転写標的であり、クルクミン（4,5）によってダウンレギュレートされているこ Bim、プロアポトーシス蛋白質は、プライマリB-CLLのクルクミンによってアップレギュレートされています。 したがって、クルクミンは、生存経路をダウンレギュレートし、B-CLLのアポトーシス経路をアップレギュレートすることができます。
間質環境の文脈でB-CLL細胞を共培養すると、クルクミン治療の有効性はどうなりますか？ 間質細胞は、典型的には、直接接触および可溶性メディエーターを介して抗アポトーシス環境を維持する。 間質細胞とB-CLL細胞の共培養は、低クルクミン用量ではなく、高用量（20μ m）でクルクミン誘発アポトーシスから実質的な保護を提供した（2）。 これらの結果は，クルクミン誘発アポトーシスに対する宿主環境の影響についての洞察を与え，ｉｎｖｉｔｒｏで見られるアポトーシスのレベルを達成するためには高用量のクルクミンが必要であることを示した。
クルクミン単独では、不完全なアポトーシス応答のためにB-CLLの有効な治療法になることはまずありません。
クルクミン単独では、不完全なアポトーシス応答のためにB-CLL クルクミン自体は、in vitroでのB-CLL中のビンクリスチンを含む様々な化合物の有効性を高める（6）。 自然な代理店は、クルクミンのように、無視できる毒性のために化学療法へ付加物のための好ましい候補者です。 EGCG、緑茶の主要なポリフェノールは、VEGFR1およびVEGFR2リン酸化の部分的な阻止によって、そしてまたcaspase-3活発化およびPARPの開裂によってb-CLLの細胞のapoptosisをin vitro Bcl-2は、Mcl-1およびXIAP(2)と同様に、EGCGによってダウンレギュレートされています。 Ｅｇｃｇとクルクミンの組み合わせによる一次Ｂ-ＣＬＬ細胞の処理を調べた。 ＥＧＣＧの逐次投与に続いてクルクミンが最も有効な治療併用であったが，同時投与はきっ抗作用をもたらした。
EGCGおよびクルクミンは、PARP切断の誘導およびテロメラーゼ活性の阻害（2,4,5,10）を含む、同じ分子経路の多くを標的とする。 EGCGおよびクルクミンは、STAT3、Akt、NF-κ B、および抗アポトーシス遺伝子Mcl-1およびXIAPを含む多くの一般的な生存経路をダウンレギュレートするが、それらの標的のすべてが重複するわけではない(図1.). 例えば、両方の化合物がB-CLLにおいてPARP切断およびアポトーシスを誘導する一方で、EGCGはカスパーゼ-3の活性化を介してこれを達成するが、クルクミンはこれらの細胞においてカスパーゼ-3活性化を誘導しない(2)。 したがって、これらの２つの天然薬剤は、共通の多くの経路を有するが、同様に互いに発散することができ、潜在的に反対の効果を示すことができる。 したがって、これらの薬剤の抗増殖およびアポトーシス促進効果に関与する分子機構のさらなる研究が保証されている。骨髄間質細胞は、B-CLL細胞に生存促進シグナルおよび抗アポトーシスシグナルを提供する。
骨髄間質細胞は、b-CLL細胞に生存促進シグナルお クルクミンおよびEGCGは、生存促進経路（赤）を阻害し、アポトーシス促進経路（緑）を誘導する。 GF=growth factor, GFR=growth factor receptor, 67LR=67kDa laminin receptor, BIM=Bcl-2-interacting mediator of apoptosis, XIAP=X linked inhibitor of apoptosis, PARP= poly (ADP ribose) polymerase, P.C.D.=programmed cell death, VEGFR=vascular endothelial cell growth factor receptor, b.m=bone marrow, STAT3=signal transducer and activator of transcription 3, Mcl-1=myeloid cell leukemia–1, IKK=inhibitory κB kinase.クルクミンとEGCGを個々の薬剤として、または標準的な化学療法と組み合わせた臨床試験は、いくつかの癌（4,5,11、および臨床試験）で既に進行中である。
trials.gov進行膵癌におけるクルクミンの第II相臨床試験は、最近、私たちのグループによって公開され、73％の腫瘍退行を有する患者、および2.5年以上のクルクミンに安定していた別の患者を実証した（11、およびKurzrock personal communication）。 副作用は認められなかった。 しかし、経口投与後のクルクミン吸収が不良であるため、全体的な応答率は、おそらく、低かった（11）。経口緑茶抽出物は、B-CLL患者によって自発的に採取されており、EGCGはすでにB-CLL患者Raiステージ0-II患者における第i相臨床試験を開始している（2）。 現在の調査は臨床設定のEGCGとクルクミンの組合せに理論的根拠を提供し、これら二つの混合物の線量そして管理に関する情報を提供します。 10:1(EGCG:クルクミン)の一定の比は、B-CLLのアポトーシスを誘導するのに有効であるとして確立されました。 ＩＮＶＩＶＯで間質保護を克服するには，十分に高用量のＥＧＣＧおよび循環クルクミンが必要である。 また，ｂ-ＣＬＬのＥＧＣＧによる逐次処理とクルクミンによる逐次処理が同時処理よりも好ましく，これら二つの化合物の組み合わせの有効性に重要であることを示した。 ＥＧＣＧとクルクミンによるＢ-ＣＬＬ細胞の同時処理はきっ抗作用をもたらした。 しかし、最終的には、最適な研究は、おそらくその生物学的利用能を高めるために修飾されたクルクミン化合物の使用を必要とするであろう。 リポソームにクルクミンをカプセル化すると、全身投与することができ、いくつかのグループは、経口摂取したときにその吸収を増加させるためにクルクミンを変化させることに取り組んでいる（4,5,9,13）。 単独でまたはEGCGか他の混合物を伴ってクルクミンの生物学的特性に基づいて、これらの第二世代のクルクミンの部分はCLLおよび他の癌の処置のた