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アテローム性動脈硬化症の病因のための”コレステロール仮説”が提唱されてから一世紀以上が経過している1,2。 その後の数十年では、我々はアテローム性動脈硬化症の病因におけるコレステロールの重要な情報源は、血漿からのアポリポ蛋白質B（apoB）-リポ蛋白質であるこ 疫学、遺伝学（メンデルの無作為化研究を含む）、細胞生物学、実験モデル、および無作為化比較臨床試験からの証拠の全体を考慮すると、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）におけるコレステロールが豊富なapoB含有リポタンパク質の基本的な役割は、現在、証明され、中心的、および原因として広く保持されている。 低密度リポタンパク質（LDL）は、アテローム性動脈硬化症plaque3の開始と進行の主要なドライバーです。 スタチンの発見と開発：確かに、apoB含有リポタンパク質とアテローム性動脈硬化症上の血漿コレステロールとの間の直接のリンクの確認は、現代医学の最

アテローム性動脈硬化症の起源におけるコレステロールが豊富なapoB含有リポタンパク質の基本的な役割は誇張することはできません。 これらのアテローム性リポタンパク質は、キロミクロン残党、超低密度リポタンパク質（VLDL）、中間密度リポタンパク質、LDL、およびリポタンパク質（a）を含む。 ApoBは構造完全性を提供するために高分子足場としてatherogenicリポ蛋白質の表面を囲む大きい蛋白質です。 定義された化学量論で存在するＡｐｏＢ分子は、粒子当たり１つの単一コピーであり、ＬＤＬ受容体媒介クリアランスのリガンドとしても機能する。 LDLは絶食の血の最も豊富なatherogenicリポ蛋白質および動脈の壁に循環のコレステロールの最も顕著な運転者です。 しかし、完全に形成されたキロミクロンと大きなVLDLを除いて、ほとんどのapoB含有リポタンパク質（直径約70nmまで）は、プラーク形成を促進することができ

ApoB含有リポタンパク質は、アテローム形成のために必要とされるが、彼らは遊びで唯一の力ではなく、いくつかの他の体液性および頭頂因子は、動脈ツリー内の一般的に再現性と地理的に閉じ込められたサイトで動脈変性プロセスを開始し、維持するために必要とされている。 これらの部位は非ランダムであり、低剪断応力および非拍動性または非層流などの血行力学的パラメータによって調整される5。 冠状流動特性のこれらの妨害は管の木の地形と関連し、分岐し、高められた容器の湾曲6の区域にあります。 血行力学的特徴はアテローム性動脈硬化病変の部位特異性において重要な役割を果たすが、それら自体はアテローム性動脈硬化症の開始に責任がない。 むしろ、これらの血行力学的因子は、特定の冠状動脈セグメントおよびその遺伝子発現プロファイルを特異的に全身因子と相互作用させ、特定の場所でアテローム性動脈硬化症に対する感受性をもたらす7。 これらの局所冠動脈血行力学的因子および流動特性は、内皮機能、炎症、およびその後のアテローム性動脈硬化症の発症に本質的に関連している5。 低せん断応力と乱れた流れは、内皮細胞の活性化とその表面上の接着分子のアップレギュレーションを介してアテローム性動脈硬化症の開始と伝播に これらの接着分子は、循環する炎症細胞の内皮下空間への動員を促進する8。 さらに、これらの同じ因子は、アテローム保護機能を損なう方法で内皮機能を変化させることができる。 また、マトリックス増殖、ひいてはこれらの部位でのLDL保持に対する親和性の増加は、アテローム性動脈硬化症に対する感受性の増強に寄与する可能性が高い7,9。

上記のように、血漿apoB含有リポタンパク質は、非層流の感受性領域における動脈壁の内皮細胞のライニングを貫通し、apoB上の正に荷電した残基（アルギニンおよびリジン）と内皮下プロテオグリカンの負に荷電した硫酸基との相互作用によって捕捉される可能性がある内膜空間に入る10,11。 ＬＤＬは細胞外マトリックス中に捕捉されるが、泡細胞上のＬＤＬ受容体（Ｌｄｌｒ）は、広範なタンパク質修飾なしに、天然または最小限に修飾されたｌｄｌ（ＭＭ−ＬＤＬ）、酸化されたＬＤＬを認識することができる12。 動脈壁内のapoB含有リポタンパク質の保持は、最初にプロテオグリカングリコサミノグリカン鎖へのLDLの直接結合に関連しているが、リポタンパク質リパーゼのような架橋分子を分泌するマクロファージによる内膜の浸潤は、apoB含有リポタンパク質の間接的な結合への移行を誘発する。 これらの架橋分子は、アテローム性リポタンパク質の強化された保持で最高潮に達する、細胞外マトリックスとLDLの他のproatherogenic修飾と同期して一緒に働きます13。 リポ蛋白質の酸化がより深遠になると同時に、LDLRのための類縁は減少しますが、スカベンジャーの受容器A(SRA)およびCD3614のようなスカベンジャーの受容器の行為のために細胞の中に入る機能は実際に増加します。 LDLRとは異なり、スカベンジャー受容体は、細胞のコレステロールレベルによるフィードバック調節の対象ではありません; したがって、動脈マクロファージは調節されていない量のコレステロールエステルを内在化し、最終的に泡細胞に変換することができる15,16。 このフィードバック調節の欠如は、動脈マクロファージによるコレステロール取り込みの量の点でLDLRのそれ以上のスカベンジャー受容体の定量的重要性を 興味深いことに、トリグリセリドが豊富なapoB含有リポタンパク質（つまり、残党）は、動脈マクロファージによって認識され、大規模に取り込まれる酸化的修飾を必要としません。 なお、これらの残りのリポ蛋白質はLdls17をするより深遠な炎症性応答を扇動します。 他のapoB含有リポタンパク質に対するLDLの相対的なアテローム性電位に関する議論は激怒し、未解決のままです。 しかし、重度の家族性高コレステロール血症を除いて、典型的な人のアテローム形成の病因は、純粋なトリグリセリド枯渇LDLのそれよりも残リポタンパク質の蓄積を反映している可能性があることに留意しなければならない。 これは、アテローム発生の食後仮説として知られており、約70年前に最初に定式化された18-20。

最も注目されているのは、泡沫細胞形成における酸化LDLの役割に焦点を当てているが、非酸化、修飾されたLDL（小さな高密度、電気陰性、特にdesialylated）の形態がアテローム形成にも関与していることを考慮することも重要である21。

コレステロールを含んだ泡細胞は、炎症経路を増強し、様々なプロテアーゼ（例えば、コラゲナーゼ、エラスターゼ、カテプシン）の産生を誘導する遺伝子発現プロ 累積的には、これは、より多くの単球を冠状内膜に動員し、媒体からの平滑筋細胞の到着のための通路を開く効果を有する23。 このプロセスの現在の眺めは動脈の壁からの不必要で、危ない残骸を取り除く適切な、測定された試みとしてリポ蛋白質のsubendothelial保持への最初の応答を見 しかし、最終的には、その後の慢性炎症応答は、主に炎症解決の欠陥の根底にある動脈食細胞の変化した行動に起因する進行したアテローム性動脈硬化症で不適応になる24。 脂質の負荷のために、管の泡細胞は炎症性細胞の典型的な移動性を失い、幹線壁から出ていけない。 さらに、プラークの開発の初期段階の間に、apoptotic細胞はefferocytosisと呼出されるプロセスの他の食細胞によって取られ、効果的に取り除かれます。 ただし、後期アテローム性動脈硬化症は高められた炎症性応答、壊死性の中心の拡張およびプラークの進行の原因となる不完全なefferocytosisによって特徴付けら 大食細胞の壊死は自己永続周期のさらにもっと顕著な炎症性応答をもたらします。

これまでに議論されているように、apoB含有リポタンパク質は、本質的にアテローム性動脈硬化症の開始、発達、および伝播にリンクされています。

一方では、高密度リポ蛋白質(HDL)は細胞コレステロールの抽出および逆のコレステロールの輸送に於いての役割のために反atherogenicとして見られます。 正常脂質血症宿主へのアテローム性動脈硬化性大動脈セグメントの移植を含む動物実験は、移植aorta25のマクロファージ含量の減少を示している。 さらに、この応答は、レシピエントにおけるアポリポタンパク質A1（apoA-I）の過剰発現によって誇張されている26。 しかし、HDL生物学への新しい洞察は、より複雑な話をもたらしています。 LDLコレステロール（LDL-C）を標的とすることは驚くべき結果を持っていたが、HDLコレステロール（HDL-C）を標的とする介入は、HDL-CとASCVDの疫学的関連がLDL-C27–29のそれ 結局のところ、HDL-C、血漿HDLによって運ばれる細胞コレステロールの静的測定は、HDLの重要な生物学的活性のための悪い代理である可能性があります。 HDLは、脂質代謝を超えて拡張無数の非冗長機能を実行しますが(例えば、抗酸化、抗血小板、抗炎症、および抗アポトーシス特性)、逆コレステロール輸送におけるその役割は、プラークの開発、脆弱性、および(最終的に)壊滅的なアテローム性動脈硬化事象を緩和する上で最も重要である可能性があります(図1)30。 その点で、HDL機能の動的尺度は、その予後能力を高めることができる。 最初の調査は、培養細胞（逆コレステロール輸送の最初のステップ）からコレステロール流出をアッセイすることは、HDL-C31と比較したときに頸動脈内膜メディ 別の研究では、コレステロール流出能力がインシデントASCVDイベントを予測することが示された32。 これらの知見は、追加の大規模な研究33,34で検証されているが、別の34で挑戦されている。 HDLは、サイズ、組成、および機能が異なる粒子で構成されています35。 おそらく、HDLスペクトルの機能的不均一性の少なくともいくつかは、そのプロテオームとリピドーム36、37の違いによって説明される36、37。 HDL生物学のこの側面は、よりインテリジェントな医薬品開発の成果をもたらす可能性のある激しい調査の現在の焦点です。

壊死性コアは、プラークのサイズと安定性に影響を与える唯一の組成変化ではありません。 高度なプラークはまた、コレステロール結晶の存在によって特徴付けられる。 興味深いことに、結晶のいくつかは赤血球に由来し、その膜は体内のすべての細胞の中で遊離コレステロールで最も豊富である。 壊死性コアの拡大に重要な寄与因子としてプラーク内出血が浮上している38。 出血の原因は、病変の負担の増加と炎症性マクロファージ39によって作成された低酸素環境に応答して、無駄な血管新生の試みとしてプラークに浸潤する漏出性の新しい毛細血管から生じると考えられている。 プラーク内の毛細血管は、典型的には無傷の基底膜を欠いており、周囲の周細胞によって不十分に安定化されており、タイトな内皮接合部よりも少なく、すべての要因が内容物を保持することができない原因となる可能性が高い。

コレステロール結晶のマクロファージ巻き込みorde novo細胞内コレステロール結晶の形成は、リソソームの不安定化とカテプシンBの細胞質への放出を誘導し、ヌクレオチド結合ロイシンリッチリピート含有ピリン受容体3（NLRP3）インフラマソーム40として知られている多分子シグナル伝達複合体を活性化する。 NLRP3インフラマソームの活性化は、インターロイキン-1β（IL-1β）および最終的にIL-6のカスパーゼ-1を介した産生をもたらし、炎症カスケードを増幅する41。 この発見の意義は、高コレステロール血症と血管炎症との間にメカニズム的な関係を提供するので、強調する必要がある42。 泡細胞内のコレステロール結晶の重要性は、炎症を増強する能力を超えて広がっています。 結晶性コレステロールはまた、繊維状キャップの物理的破壊によってプラーク破裂を引き起こす可能性がある43。

AbelaとAziz44、45とKellner-Weibelet al。44,45は、高度なアテローム性動脈硬化病変における結晶性コレステロールの役割を調査した。 彼らは、コレステロールの結晶化が、生物学的膜を貫通する可能性のある鋭利なコレステロール結晶をもたらす可能性があることを観察した。 彼らは、これらのコレステロール結晶がアテローム性動脈硬化性プラークの外層の機械的穿孔によってプラーク破裂を誘発する可能性があると仮定した。 この仮説を支持するために、彼らは走査型電子顕微鏡を用いて、急性冠動脈症候群で死亡した患者の動脈内膜を穿孔するコレステロール結晶を実証した46。 著者らは、重度のアテローム性動脈硬化症を有する被験者ではコレステロール結晶穿孔の症例は認められなかったが、急性心臓事象は認められなかった。 これらの先駆的な研究は、コレステロール結晶がプラーク破壊および血管損傷を引き起こす可能性があることを最初に示唆した。 しかし、これらの研究は説得力がありますが、コレステロール結晶がプラーク破裂に因果的に関連しているのか、単に傍観者であるのかは完全には明ら

このレビューの焦点は、数十年に及ぶアテローム性動脈硬化症の実験モデルにされています。 しかし、いくつかの直交する証拠が、脂質とASCVDとの間のリンクを明確に確立している。 1948年の先見の明のあるFramingham Heart Studyを皮切りに、世界中で行われた多数の大規模な疫学研究は、再現性の高い結果を提供しました47–51。 疫学の一貫性は本当に素晴らしいものであり、LDL-CとASCVDとの関連を示唆していた。 ASCVDとLDLの因果的役割の実証は、遺伝学（家族性高コレステロール血症、ゲノムワイド関連研究、およびメンデルのランダム化研究）から浮上した。 遺伝的に上昇したＬＤＬ−Ｃを有する個体は、ＡＳＣＶＤのリスクが高いが、遺伝的に低いＬＤＬ−Ｃを有する個体は、ＡＳＣＶＤのリスクが極めて低い。 大規模な前向き、二重盲検、無作為化、プラセボ対照スタチンメガトライアルの結果は、LDLがASCVDにおいて因果的であるという概念をさらに支持したが、多くの研究者はスタチンの利点を”pleiotropic”効果に帰した52-57。 IMPROVE-IT試験（結果の改善された減少：ビトリン有効性国際試験）の結果は、最終的に確実性と疑念の間にくさびを作り出しました58。 考慮されるすべての事はコレステロール豊富なapoB含んでいるリポ蛋白質がascvdと密接につながり、このプロセスの主な運転者であるという明白な証拠 彼らは、追加の薬物が結果に影響を与えなかったLDL-CおよびASCVDイベントを減少させるための最も効果的なクラスの薬物と考えられていました。 IMPROVE-IT試験は、非スタチン剤によるLDL低下がスタチン療法の利点に追加する能力を実証した新しい時代を迎えました58。 これは新しいコレステロール低下作戦の発見のための更新されたエネルギーを持って来た。 最後の十年の中では、調査官は首尾よく有効なLDL-C低下薬剤の新しいクラス、proprotein convertaseのsubtilisin-kexinのタイプ9（PCSK9）の抑制剤59-61の速い開発を可能にする分子細 これらの薬剤は、その驚異的なLDL低下力62を与えられたASCVDリスク低減を変換する可能性を保持している。 しかし、心血管疾患の流行は、通常、患者が最初の虚血性イベントに近い、または既にあったときに開始されるLDL低下剤によって停止される可能性があ 私たちはそうは思わない。 ASCVDの予防と管理における真の革命は、プラークの発達を禁止するツール（比較的若くて健康な多数の人が必要とする）とプラークの退行を誘発するツール（確立された疾患を有する患者が必要とする）で到着するであろう。 これらのツールは、内皮機能、炎症反応、マクロファージの生存と排出、および脂質流出などの壁側プロセスに影響を与える可能性があります。 最後のチェックでは、文献の何も、いつでもすぐに実際には、これらのツールの到着を予測していません。