naar de Editor:
10 jaar geleden keurde de US Food and Drug Administration erlotinib goed in de tweede en derde regel instellingen voor niet-geselecteerde patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Activerende EGFR-mutaties werden ontdekt door analyse van patiëntsubgroepen die reageerden op orale, eerste generatie, single-target reversibele EGFR-tyrosinekinaseremmer (TKI). Negen gerandomiseerde fase III chemotherapie-gecontroleerde onderzoeken bij EGFR-mutant NSCLC naïeve patiënten toonden de superioriteit van respectievelijk gefitinib, erlotinib en afatinib in termen van responspercentage en progressievrije overleving. Het responspercentage ligt tussen 70% en progressievrije overleving ongeveer 1 jaar. Exon 19 in-frame-deleties vertegenwoordigen ongeveer 45% van de totale EGFR-mutaties en de helft van de sensibiliserende mutaties . Nieuwe generatie gerichte therapieën zijn momenteel in klinische ontwikkeling. De behandelingsvolgorde is echter nog steeds omstreden na een eerste regel EGFR TKI-regime bij deze moleculair geselecteerde patiënten. We melden hier een geval van een gemetastaseerde EGFR-gemuteerde longadenocarcinoom patiënt die een verlengde overleving van 10 jaar bereikt door middel van meerdere chirurgische en medische behandelingen (fig. 1).
grafische weergave van de medische geschiedenis van de patiënt, volgens translationele ontwikkelingen in klinisch onderzoek. EMA: European Medicines Agency; FDA: US Food and Drug Administration; ADC: adenocarcinoma.
onze vrouwelijke patiënt was 60 jaar oud toen een chronische hoest in januari 2005 leidde tot de diagnose van een adenocarcinoom van de rechter onderste kwab. Ze had vijf tot zes cigarillo ‘ s per dag gerookt vanaf de leeftijd van 53 tot 58 jaar, werd behandeld voor hypertensie en had een hysterectomie ondergaan in 1999 voor persoonlijk gemak. Ze presenteerde een eerste pericardiale effusie met een positieve cytologie. De tumor werd vervolgens geclassificeerd als stadium IV (cT4N1pM1a), volgens de huidige zevende TNM-classificatie. Zo werd ze behandeld met een zes-cyclus platina-gebaseerde chemotherapie doublet. De tumor vorderde in November 2006 en nieuwe biopten onthulden een e746 A750 deletie in exon 19 van het EGFR-gen. Neratinib werd vervolgens zonder succes toegediend gedurende 3 maanden met graad 2 diarree en graad 1 huidulceratie van de wijsvinger. De tumor vorderde door middel van drie cycli pemetrexed. Er werd voorgesteld dat onze patiënt deel zou nemen aan een Fase 1-onderzoek om een orale signaaltransductieremmer te testen met zowel anti-angiogene (vegfr1−3 inhibitie) als anti-HER functies (HER1, HER2, HER4): BMS690514 . Zij vertoonde graad 1 faciale folliculitis, graad 2 diarree en graad 3 hypertensie, ondanks een associatie van angiotensineconverterende enzymremmer en thiazidediureticum. Daarom werd de dosis van het geneesmiddel met 25% verlaagd. BMS690514 werd na 1 maand onderbroken vanwege een tako-Tsubo cardiomyopathie en herstart met een halve dosis. Na 15 maanden behandeling onderging de patiënt een uitgebreide chirurgische ingreep in een context van opmerkelijke partiële respons. Tumorresiduen werden gevonden in mediastinale adenopathieën die leidden tot lokale bestraling. BMS690514 werd gestaakt na een adjuvante behandeling van 5 maanden. Interessant is dat postoperatieve moleculaire analyses geen EGFR-mutatie aan het licht brachten, maar een chromosoom 7 polysomie. 1 jaar later recidiveerde de tumor in alle longparenchymen. Gefitinib werd zonder succes gedurende 1 maand toegediend en overgestapt op een zesde regel voorschrift van 85% volledige dosis erlotinib (vanwege huidtoxiciteit graad 2). De ziekte bleef 3 jaar stabiel in een context van beheersbare graad 2 huidtoxiciteiten en één verwijderd basaalcelcarcinoom van de huid. In oktober 2013 werd de patiënt opgenomen in het AZD 9291 fase 1-onderzoek om deze orale dagelijkse irreversibele EGFR-remmer te testen. Na 1 jaar presenteert ze nog steeds een uitstekende gedeeltelijke respons met een uitstekende lichamelijke conditie en normale dagelijkse activiteiten.
voor zover ons bekend, geeft dit artikel de langst gemelde overleving van een metastatische longkanker patiënt met EGFR mutatie. Eén Chinese vrouwelijke patiënt met een EGFR-gemuteerde gemetastaseerde longkanker bereikte een overleving van 8 jaar. Ze werd behandeld met twee afwisselende sequenties van conventionele chemotherapie en gefitinib . Verschillende gepubliceerde gevallen meldden een overleving van 3 jaar voor patiënten met gemetastaseerde longkanker. Allen werden behandeld met ten minste één EGFR TKI-lijn . Oncogene verslaving aan EGFR-gemuteerde NSCLC longkanker is bekend: de timing van de eerste TKI-toediening heeft geen invloed op de responsratio, noch op de totale overleving van patiënten . In tegenstelling tot in vitro gegevens is er geen klinische kruisresistentie tussen platinumzouten en EGFR TKI. Echter, de volgorde van gerichte therapieën en conventionele chemotherapie toediening is nog steeds in discussie na de eerste regel. Mok et al. onlangs werd gemeld dat bij progressie met gefitinib eerstelijnsbehandeling standaard chemotherapie alleen zonder voortzetting van gefitinib de voorkeur zou moeten krijgen als tweedeelijnsbehandeling.
Ongeveer 60% van de patiënten die vorderen via eerstelijns EGFR-TKI ontwikkelt een resistentiemutatie zoals T790M. tweede generatie EGFR-TKI ‘ s, zoals afatinib en dacomitinib, slaagden er niet in significante verworven resistentie tegen erlotinib en gefitinib te overwinnen . CO1686 en AZD9291 zijn derde generatie EGFR-TKI die zich irreversibel kunnen binden aan EGFR-sensibiliserende mutaties, evenals aan de verworven T790M-mutatie, met een hoge selectiviteit in vergelijking met wild-type EGFR . Andere resistentiemechanismen kunnen C-Met of HER2 amplificatie, fenotypische transformatie in kleincellige kanker of epitheliaal–mesenchymale overgang impliceren. 20% van de moleculaire resistentiemechanismen tegen EGFR TKI zijn nog onbekend. Het onderhavige geval is van waarde met betrekking tot EGFR-remming. Onze patiënt vertoonde een primaire resistentie tegen neratinib, haar initiële EGFR TKI (een pan-HER remmer met onbetwistbare activiteit bij borstkanker). Dit falen is in lijn met het gebrek aan activiteit van neratinib bij klassieke EGFR-sensibiliserende mutaties (d.w.z. exon 19-en exon 21-mutaties). Een Fase II-studie kon geen klinische relevantie bevestigen van deze tweede generatie irreversibele pan-HER remmer bij longkankerpatiënten . De patiënt werd vervolgens blootgesteld aan de BMS690514-verbinding. Dit is een pleiotrope signaaltransductieremmer met onbetwistbare activiteit op EGFR-sensibiliserende mutaties, maar waarbij de ontwikkeling werd gestopt na een gerandomiseerde fase II-studie versus erlotinib, die een vergelijkbare werkzaamheidsuitlezing toonde maar verhoogde toxiciteit. Interessant is dat de initiële EGFR-mutatie niet werd gevonden na een operatie (Sanger-sequencing). We introduceerden gefitinib in 2010 om drie belangrijke redenen: 1) de tumor bevatte een exon 19 EGFR-deletie in 2006; 2) het ontbreken van EGFR-mutatie op het chirurgische monster van 2008 is waarschijnlijk gerelateerd aan de context van de gelijktijdige uitstekende partiële respons (de EGFR-kloon was waarschijnlijk een kleine kloon op dat tijdstip); en 3) de patiënt had baat gehad bij BMS690514, dat ook een EGFR-remmer is. Na recidief werd de patiënt zonder succes blootgesteld aan gefitinib, maar adequaat onder controle gehouden door erlotinib. De meest waarschijnlijke verklaringen voor het gebrek aan werkzaamheid van 250 mg gefitinib versus de duidelijke activiteit met 100 mg erlotinib zijn de volgende: 1) suboptimale plasmablootstelling met gefitinib ; en 2) kruisresistentie tussen EGFR-TKI ‘ s. Inderdaad, drie gepubliceerde gevallen melden significante werkzaamheid van erlotinib bij gefitinib-resistente longkanker . In totaal bereikte onze patiënt via sequentiële EGFR-remmers drie progressievrije overleving van meer dan 1 jaar in respectievelijk de vierde, zesde en zevende lijn. De huidige werkzaamheid van de derde generatie EGFR TKI AZD9291 is in dit geval consistent met recent gerapporteerde klinische resultaten . Tot slot, de zeer uitgebreide chirurgische procedure uitgevoerd 3 jaar na de eerste diagnose moet een belangrijk punt zijn geweest in de lange termijn overleving van onze patiënt. Door de tumorlast te verminderen, kan de operatie inderdaad een afname van het aantal resterende EGFR-resistentieklonen mogelijk hebben gemaakt, waardoor de terugval werd vertraagd en een tumorvrij interval van 2 jaar werd toegestaan.
ondanks de beperkingen van een casusrapport is deze overleving op lange termijn van een EGFR-gemuteerde gemetastaseerde NSCLC-patiënt een voorbeeld van een optimale therapeutische sequentie. Prospectieve klinische studies zijn bijgevolg gerechtvaardigd om een dergelijke sequentiële therapie en het tijdstip ervan te valideren.