Abstract
Objective. We hebben een systematische review van de literatuur uitgevoerd om de effecten van alfa liponzuur voor symptomatische perifere neuropathie bij patiënten met diabetes mellitus te evalueren. Onderzoeksontwerp en-methoden. De databases MEDLINE en EMBASE werden doorzocht met de sleutelwoorden “liponzuur”, “thioctinezuur”, “diabetes*” en de MeSH-termen “thioctinezuur”en” diabetes mellitus”. Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken waarbij de TSS-score als uitkomstmaat werd gebruikt, werden geselecteerd en beoordeeld op hun methodologische kwaliteit. De studieselectie en de kwaliteitsbeoordeling werden onafhankelijk uitgevoerd door drie waarnemers. Resultaat. In het algemeen toonde het gepoolde gestandaardiseerde gemiddelde verschil, geschat uit alle onderzoeken, een afname in TSS-scores van -2,26 (BI: -3,12 tot -1,41; ) in het voordeel van toediening van alfa-liponzuur. Subgroepanalyses van orale toediening (-1.78 BI: -2,45 tot -1,10; ) en intraveneuze toediening (-2,81 BI: -4,16 tot -1,46; ) bevestigde de robuustheid van het totale resultaat. Conclusie. Bij intraveneuze toediening in een dosering van 600 mg/dag over een periode van 3 weken, leidt alfa-liponzuur tot een significante en klinisch relevante vermindering van neuropathische pijn (graad van aanbeveling A). Het is onduidelijk of de significante verbeteringen die gezien worden na 3-5 weken orale toediening in een dosering van >600 mg/dag klinisch relevant zijn.
1.
neuropathie is een microvasculaire complicatie van diabetes mellitus die leidt tot aanzienlijke morbiditeit en een verminderde kwaliteit van leven . Perifere neuropathie kan zich presenteren als tintelend, brandend, pijn, krampen, paresthesie of gevoelloosheid. Er is overweldigend bewijs dat de ontwikkeling van microvasculaire complicaties is gerelateerd aan het niveau van glucose dysregulation over een lange periode van tijd . Hyperglykemie induceert een verhoogde productie van vrije zuurstofradicalen in de mitochondriën (oxidatieve stress), wat leidt tot de activering van de vier bekende routes die verantwoordelijk zijn voor hyperglykemische schade: de routes polyol, hexosamine, proteïnekinase C en leeftijd . Dit resulteert in schade van endothelial en neuronale cellen. neuropathische pijn is moeilijk te behandelen en standaard analgetica zijn meestal niet effectief genoeg . De medicijnen die momenteel worden gebruikt voor de behandeling van neuropathische pijn bij patiënten met diabetes omvatten voornamelijk kalmeringsmiddelen, anti-epileptica en opioïden. Deze medicijnen zijn beperkt in hun effectiviteit, ze hebben aanzienlijke bijwerkingen en ze hebben geen effect op de processen waardoor hyperglykemie leidt tot celbeschadiging . Antioxidanten, zoals alfa-liponzuur, zouden theoretisch effectief kunnen zijn bij de behandeling van diabetische neuropathie. In 1951 werd alfa-liponzuur geïdentificeerd als een co-enzym in de tricarbonzuurcyclus (Krebs-Cyclus). Alfa liponzuur is ook een krachtige antioxidant, gemeld om diabetische micro – en macrovasculaire complicaties in dierlijke modellen te verminderen en te voorkomen . Een recent onderzoek bij mensen met type 1 diabetes mellitus toonde een normalisatie van de verhoogde leeftijdsvorming en een vermindering van de hexosamine route . Door schade veroorzaakt door hyperglykemie te voorkomen, kan alfa-liponzuur niet alleen een pijnstillende behandeling zijn, maar kan het ook de zenuwfunctie verbeteren. Bovendien toont recent bewijsmateriaal aan dat alfa-liponzuur neuronale gevoeligheid voor pijn vermindert door neuronale T-type calciumkanalen selectief te remmen . Bovendien, in vergelijking met de medicijnen die momenteel in gebruik zijn, alfa-liponzuur heeft weinig bijwerkingen . In Duitsland, alfa-liponzuur is goedgekeurd voor de behandeling van diabetische neuropathische pijn en gedekt door ziektekostenverzekeraars, maar het gebruik is niet op grote schaal elders aangenomen.
in een eerdere meta-analyse van vier gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT ‘ s) met alfa-liponzuur (600 mg/dag) bij patiënten met diabetes en neuropathische pijn werd geconcludeerd dat drie weken behandeling met intraveneus alfa-liponzuur (600 mg/dag) leidde tot een significante afname van gerapporteerde neuropathische pijn . Studies naar het effect van orale toediening werden echter niet opgenomen. Bovendien voldeed de meta-analyse niet aan de methodologische criteria van Cochrane voor systematische evaluaties. Een protocol voor een voorgestelde systematische herziening is te vinden in de Cochrane Library . Onlangs hebben we een kwalitatieve systematische literatuurstudie uitgevoerd . Daarnaast was het ons doel om het literatuuronderzoek uit te breiden en een kwantitatieve meta-analyse uit te voeren. Het doel van deze meta-analyse was het evalueren van de effecten van zowel intraveneuze als orale toediening van alfa-liponzuur versus placebo bij patiënten met symptomatische perifere diabetische neuropathie.
2. Onderzoeksopzet en-methoden
2.1. Literatuur zoeken
In November 2010 hebben drie van de auteurs (GSM, AA en NK) een zoekopdracht uitgevoerd naar relevante publicaties in de elektronische database MEDLINE, met behulp van de zoekmachine PubMed en EMBASE. De in MEDLINE gebruikte zoekstrategie gebruikte de termen “liponzuur”, “thioctic acid” en “diabetic*” en de MeSH termen “thioctic acid” en “diabetes mellitus”: (((liponzuur of thioctinezuur of thioctinezuur ) en (diabete* of diabeti * of diabeto* of diabetes mellitus)) en ((klinische en trial) of klinische trials of klinische trial of willekeurige* of willekeurige allocatie of therapeutisch gebruik)). Een soortgelijke zoekstrategie werd gebruikt in EMBASE: ((liponzuur of thioctinezuur) en (diabetes mellitus of diabetes*) en (/lim of /lim of /lim of /lim of /lim of / lim of / lim)). Alle auteurs behaalden dezelfde resultaten.
2.2. Onderzoeksselectie
voor onderzoeksselectie werden de volgende inclusiecriteria gebruikt: (1) RCT ‘ s op alfa-liponzuur, (2) een studiepopulatie bestaande uit patiënten met diabetes mellitus en perifere neuropathische pijn, en (3) Gebruik van de total symptoom score (TSS) als uitkomstmaat. Taal was geen beperking. GSM, AA en NK identificeerden onafhankelijk van elkaar studies die in de review moesten worden opgenomen door de titels en samenvattingen te controleren die uit de databases zijn gedownload. Vervolgens werd een consensusvergadering gehouden om eventuele meningsverschillen op te lossen. De uiteindelijke beslissing om een studie op te nemen of uit te sluiten was gebaseerd op de volledige tekst van het artikel. De referentielijsten van de geïdentificeerde studies werden herzien om aanvullende mogelijk in aanmerking komende studies te ontdekken. Niet-gepubliceerde gegevens en conferentieverslagen werden van dit overzicht uitgesloten.
2.3. Methodologische kwaliteitsbeoordeling
de bovengenoemde auteurs evalueerden onafhankelijk de kwaliteit van elk onderzoek aan de hand van het gestandaardiseerde beoordelingsformulier voor RCT ‘ s en systematische beoordelingen, ontwikkeld door het Nederlandse Cochrane Centre (http://www.cochrane.nl/) (Tabel 1). Levels of evidence and recommendation grades were applied according to the Oxford Centre of Evidence-based Medicine, version 2001 (http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025/).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.4. Uitkomstmaat
de primaire uitkomstmaat in deze meta-analyse was de total symptoom score (TSS). De TSS is een vragenlijst waarin de patiënt wordt gevraagd de intensiteit (afwezig, licht, matig, ernstig) en de frequentie (af en toe, vaak continu) van vier symptomen (pijn, brandend gevoel, paresthesie, gevoelloosheid) te beoordelen, wat resulteert in een geschaalde score waarbij 0 geen symptomen betekent en 14,64 betekent dat alle vier de symptomen ernstig zijn en min of meer continu aanwezig (Tabel 2). A 30% change on this scale is considered to be clinically relevant (or ≥2 points in patients with a starting score ≤4 points) .
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.5. Statistische analyse
voor deze meta-analyse werden algemene resultaten op basis van TSS-scores gecombineerd voor orale en intraveneuze toediening van alfa-liponzuur en placebo. Meta-analyse werd uitgevoerd met behulp van RevMan5-software (het Nordic Cochrane Centre, de Cochrane Collaboration). De statistiek werd gebruikt om statistische heterogeniteit te beoordelen . An werd beschouwd als heterogeniteit aan te duiden. Een willekeurig-effect model werd gebruikt in geval van heterogeniteit, een vast-effect model in de afwezigheid van heterogeniteit. De inverse-variantiemethode werd gebruikt om de scores van individuele studies te wegen. Indien mogelijk werden onderzoeksauteurs gecontacteerd om gegevens te verduidelijken. Studies werden uitgesloten van de meta-analyse als er onvoldoende informatie werd verstrekt om standaardfoutberekening mogelijk te maken. De Mantel-Haenszel methode werd vervolgens toegepast om gepoolde effectgroottes te schatten. Om de robuustheid van onze resultaten te onderzoeken hebben we de volgende, a priori gespecificeerde, subgroepanalyses uitgevoerd: intraveneuze en orale toediening van alfa-liponzuur versus placebo.
We hielden ons aan de QUOROM richtlijnen voor de rapportage van meta-analyses van gerandomiseerde trials .
3. Resultaten
3.1. Identificatie en selectie van Studies
het onderzoek leverde 242 publicaties op in Medline en 112 in Embase (figuur 1). De 112 publicaties die in Embase werden gevonden, werden ook geïdentificeerd in Medline. Na de titels en de samenvattingen van de 242 publicaties te hebben bekeken, werden 10 gerandomiseerde placebogecontroleerde studies met alfa-liponzuur bij patiënten met diabetische neuropathische pijn geselecteerd . Na het lezen van de volledige artikelen werden twee studies uitgesloten, omdat ze de effecten van alfa-liponzuur op autonome in plaats van diabetische neuropathie behandelden. Twee onderzoeken werden uitgesloten omdat de TSS niet als uitkomstmaat werd gebruikt. De beoordelaars waren het niet oneens over de voor opneming geselecteerde onderzoeken.
stroomdiagram.
3.2. Methodologische kwaliteitsbeoordeling
een overzicht van de methodologische kwaliteitsbeoordeling is weergegeven in Tabel 1. Vier van de RCT ‘ s waren van goede methodologische kwaliteit (niveau 1b). Twee RCT ‘ s hadden aanzienlijke methodologische beperkingen (niveau 2b). De studie van Liu et al. werd uitgesloten van onze meta-analyse vanwege onaanvaardbare methodologische beperkingen, waaronder het ontbreken van allocatie verhullen en verblinden. De studie van Ziegler et al. werd overwogen in aanmerking te komen voor opneming ondanks de vooringenomenheid van uitsluiting als gevolg van selectief verlies voor de follow-up, maar het artikel verschafte onvoldoende informatie om standaardfoutberekening mogelijk te maken. De auteurs van de studie werden gecontacteerd om de gegevens te verduidelijken, maar zij reageerden niet op herhaalde verzoeken. Daarom werd ook deze studie uitgesloten van de meta-analyse.
3.3. Beschrijvende Analyses van geselecteerde gerandomiseerde gecontroleerde studies
ten slotte werden vier RCT ‘ s opgenomen in onze systematische beoordeling en meta-analyse. De onderzoekspopulaties in de vier geselecteerde RCT ‘ s bestonden allemaal uit patiënten met perifere diabetische neuropathie . De leeftijdsgroep was 18 tot 74 jaar en de meeste van de geïncludeerde patiënten hadden diabetes mellitus type 2. De effecten van oraal toegediend alfa-liponzuur werden onderzocht in twee studies en intraveneuze toediening in twee andere studies (Tabel 3). In twee studies werden meervoudige dosisvergelijkingen opgenomen. De dosering van alfa-liponzuur varieerde van 100 tot 1800 mg per dag. Intraveneus alfaliponzuur werd gedurende drie weken toegediend en de orale toediening varieerde van drie weken tot zes maanden.
in alle onderzoeken werd een significante verbetering in de TSS-scores gemeld. In deze studies werd bij orale of intraveneuze toediening van ten minste 600 mg per dag een gemiddelde afname van 50% van de TSS waargenomen. In vergelijking met de proefpersonen in de controlegroep was de afname in TSS echter eigenlijk minder dan de klinisch relevante drempel van 30%, aangezien de TSS in de controlegroep ook afnam. Dit was vooral duidelijk in de studies waar alfaliponzuur oraal werd toegediend. In één studie, waarin het alfa-liponzuur intraveneus werd toegediend, vertoonde de interventiegroep een meer dan 30% afname van TSS in vergelijking met de controlegroep . Doseringen hoger dan 600 mg per dag resulteerden niet in een verdere verbetering van de TSS en resulteerden in een grotere incidentie van bijwerkingen zoals misselijkheid, braken en duizeligheid. De bijwerkingen die werden waargenomen bij doseringen ≤600 mg per dag waren niet anders dan bij placebo. Een veiligheidsanalyse van de behandeling met alfa-liponzuur gedurende 4 jaar bij diabetische polyneuropathie toonde aan dat de verdraagbaarheid en stopzetting van de behandeling wegens gebrek aan verdraagbaarheid niet verschilden tussen de placebo-en de behandelingsgroepen. Het aantal ernstige bijwerkingen was echter hoger bij gebruik van alfa-liponzuur (38.1%) dan die op placebo (28,0%) . Van alle gemelde bijwerkingen werden alleen hartfrequentie-en ritmestoornissen significant vaker waargenomen bij patiënten behandeld met alfa-liponzuur in vergelijking met patiënten behandeld met placebo (6,9% versus 2,7%, 0,047) .
3.4. Meta-analyse
over het geheel genomen liet het gepoolde gestandaardiseerde gemiddelde verschil geschat uit alle onderzoeken een afname zien in TSS-scores van -2,26 (CI: -3,12 tot -1,41; ) ten gunste van toediening van alfa-liponzuur (Tabel 4). Het resultaat van de subgroepanalyses van orale toediening (-1.78 BI: -2,45 tot -1,10; ) en intraveneuze toediening (-2,81 BI: -4,16 tot -1,46;) bevestigde de robuustheid van het totale resultaat (tabellen 5 en 6).
4. Discussie
op basis van de vier gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies met niveau 1b die hier zijn opgenomen, is er bewijs dat alfa-liponzuur een significante en klinisch relevante afname van neuropathische pijn veroorzaakt bij toediening gedurende een periode van drie weken in een dosering van 600 mg per dag (graad van aanbeveling A). Echter, de significante verbeteringen gezien na de orale toediening van alfa-liponzuur over een periode van 3-5 weken in een dosering van ≥ 600 mg per dag zijn waarschijnlijk niet klinisch relevant, omdat de verlaging van TSS eigenlijk minder was dan de drempel van 30% die klinisch relevant wordt geacht. Er zijn momenteel geen publicaties waarin de effecten van langdurige behandeling met intraveneus of oraal liponzuur worden gepresenteerd.
de RCT ‘ s worden voornamelijk uitgevoerd door één enkele Duitse onderzoeksgroep. Een aantal van deze studies waren multicenter studies die zowel Duitse als Russische, Israëlische en Kroatische patiënten omvatten. Vermoedelijk is er geen overlapping tussen deze patiëntenpopulaties. Alle studies werden gesponsord door een farmaceutisch bedrijf dat alfa-liponzuur produceerde. Een aantal van de auteurs ontving salarissen van dit bedrijf, daarnaast had het farmaceutische bedrijf ook vertegenwoordigers in het adviesorgaan voor een aantal van deze studies.
opvallend is dat klinisch relevante effecten op neuropathische pijn worden gezien na slechts 3-5 weken toediening van alfa-liponzuur. Dit is onverwacht snel voor een antioxidiserend voedingssupplement. Dit kan worden verklaard door de selectieve modulatie van neuronale T-type calciumkanalen door alfa-liponzuur . In studies naar diabetisch autonome neuropathie werden , afhankelijk van de opzet van het onderzoek, effecten van alfa-liponzuur waargenomen na 8-16 weken.
de geïncludeerde RCT ‘ s zijn niet ontworpen voor neuropathische pijn. Individuele scores voor elk van de vier symptomen van de TSS (pijn, branderig gevoel, paresthesie, gevoelloosheid) waren niet beschikbaar uit de geïncludeerde studies.
helaas zijn er nog geen resultaten gepubliceerd voor de administratie over een langere periode. De aanhoudende werkzaamheid op lange termijn van een behandeling is van het grootste belang voor chronische aandoeningen zoals diabetische neuropathie.
ten slotte zal een meta-analyse waarschijnlijk lijden onder publicatiebias, methodologische tekortkomingen en heterogeniteit. We hebben de kans op vooringenomenheid tot een minimum beperkt door een gedetailleerd protocol te ontwikkelen voordat we met deze studie begonnen, een zorgvuldige zoektocht naar gepubliceerde studies uit te voeren en expliciete methoden te gebruiken voor studieselectie, data-extractie en data-analyse. Ook bestudeerden we de totaliteit van het gerandomiseerde bewijs door alle relevante goed gerandomiseerde onderzoeken op te nemen.
we concluderen dat intraveneuze toediening van alfa-liponzuur op korte termijn leidt tot significante en klinisch relevante verbeteringen van symptomatische perifere diabetische neuropathie. De resultaten die we presenteren zijn bemoedigend genoeg om intraveneus alfa liponzuur te overwegen voor de behandeling van diabetische neuropathie bij patiënten, die niet reageren op de gebruikelijke therapie. Het is onduidelijk of de significante verbeteringen die gezien worden bij orale toediening van alfa-liponzuur klinisch relevant zijn. Aanvullend onderzoek van langere duur met behulp van een informatieve neuropathische pijnschaal zal nodig zijn om de effecten van beide routes te onderzoeken.
bijdrage van de auteurs
G. S. Mijnhout ontwikkelde de zoekstrategie, voerde database-zoek en selectie van studies en de methodologische kwaliteitsbeoordeling uit en schreef het manuscript; B. J. Kollen was verantwoordelijk voor de statistische studiemethodologie, voerde statistische pooling uit en bewerkte het manuscript; A. Alkhalaf en N. Kleefstra voerden database-zoek, selectie van studies en methodologische kwaliteitsbeoordeling uit en bewerkte het manuscript; H. J. G. Bilo bewerkte het manuscript en was verantwoordelijk voor de kritische beoordeling en definitieve goedkeuring van het manuscript. Alle auteurs hebben het definitieve manuscript gelezen en goedgekeurd.
belangenconflicten
De auteurs hebben geen belangenconflicten om bekend te maken.de auteurs danken A. Reznichenko, M. D., van het Niercentrum, afdeling Interne Geneeskunde, Universitair Medisch Centrum Groningen, Nederland, voor haar bereidheid om de Russische publicatie van Strokov et al. . Zij danken ook Ning Qu, M. D. Ph. D., van de afdeling cardiothoracale chirurgie van het Universitair Medisch Centrum Groningen, voor zijn bereidheid om de Chinese publicatie van Liu et al te vertalen. .