oefening / trainingEdit
veel biochemische aanpassingen van skeletspieren die plaatsvinden tijdens een enkele oefening of een verlengde duur van de training, zoals verhoogde mitochondriale biogenese en capaciteit, verhoogde spierglycogeen, en een toename van enzymen die gespecialiseerd zijn in glucose-opname in cellen zoals GLUT4 en hexokinase II, worden verondersteld gedeeltelijk te worden gemedieerd door AMPK wanneer het wordt geactiveerd. Bovendien kunnen recente ontdekkingen een directe AMPK-rol in het verhogen van bloedlevering aan uitgeoefende/getrainde spiercellen voorstellen door zowel vasculogenese als angiogenese te stimuleren en te stabiliseren. Samen genomen, deze aanpassingen het meest waarschijnlijk ontstaan als gevolg van zowel tijdelijke en onderhouden verhogingen van AMPK activiteit veroorzaakt door verhogingen van de AMP:ATP-verhouding tijdens enkele periodes van oefening en langdurige training.
tijdens een enkele acute inspanningsfase kunnen de samentrekkende spiercellen zich aanpassen aan de energie-uitdagingen door verhoging van de expressie van hexokinase II, translocatie van GLUT4 naar het plasmamembraan, voor glucoseopname en door stimulering van de glycolyse. Als de aanvallen van oefening door een lange-termijn opleidingsregime doorgaan, zullen AMPK en andere signalen het aangaan van spieraanpassingen vergemakkelijken door spiercelactiviteit aan een metabolische overgang te escorteren die in een vetzuuroxidatiebenadering van ATP generatie in tegenstelling tot een glycolytische benadering resulteren. AMPK bereikt deze overgang naar de oxidatieve wijze van metabolisme door oxydatieve enzymen zoals hexokinase II, pparalpha, PPARdelta, PGC-1, UCP-3, cytochroom C en TFAM op te heffen en te activeren.
AMPK-activiteit neemt toe met inspanning en het lkb1/MO25 / STRAD-complex wordt beschouwd als de belangrijkste upstream AMPKK van het 5′-AMP-geactiveerde proteïnekinasefosforylering van de α subeenheid van AMPK bij Thr-172. Dit feit is raadselachtig overwegende dat hoewel AMPK eiwit overvloed is getoond om in skeletachtig weefsel met duurtraining te verhogen, is zijn niveau van activiteit getoond om met duurtraining in zowel opgeleid als ongetraind weefsel te verminderen. Momenteel, is de activiteit van AMPK onmiddellijk na een 2-uur bout van oefening van een duurzaamheidsgetrainde rat onduidelijk. Het is mogelijk dat er een direct verband bestaat tussen de waargenomen afname van de AMPK-activiteit in de skeletspieren die zijn getraind in uithoudingsvermogen en de schijnbare afname van de AMPK-respons op oefening met uithoudingstraining.
controverse met betrekking tot de rol van AMPK in aanpassing aan de training van oefeningen
hoewel de activering van AMPKalpha2 belangrijk wordt geacht voor mitochondriale aanpassingen aan trainingstraining, is een recente studie die de respons op trainingstraining bij AMPKa2 knockoutmuizen onderzoekt, tegen dit idee. Hun studie vergeleek de reactie op oefentraining van verscheidene proteã nen en enzymen in wild type en AMPKalpha2 knockout muizen. En hoewel de knockout muizen lagere basale markers van mitochondriale dichtheid hadden (COX-1, CS, en HAD), Namen deze markers net zo toe als de wilde type muizen na training. Deze bevindingen worden ondersteund door een andere studie die ook geen verschil toont in mitochondriale aanpassingen om training tussen wild type en knockout muizen uit te oefenen.
maximale levensduur
De C. elegans-homoloog van AMPK, aak-2, is door Michael Ristow en collega ‘ s aangetoond dat deze nodig is voor verlenging van de levensduur in Staten van glucosebeperking die een proces met de naam mitohormesis mediëren.
lipidenmetabolisme
Eén van de effecten van inspanning is een toename van het vetzuurmetabolisme, dat meer energie voor de cel levert. Een van de belangrijkste wegen in AMPK ‘ s verordening van vetzuuroxidatie is de phosphorylation en inactivering van acetyl-CoA carboxylase. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) zet acetyl-CoA om in malonyl-CoA, een remmer van carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT-1). CPT-1 transporteert vetzuren in de mitochondriën voor oxidatie. Inactivatie van ACC resulteert daarom in verhoogd vetzuurtransport en daaropvolgende oxidatie. Er wordt ook gedacht dat de afname van malonyl-CoA optreedt als gevolg van malonyl-CoA decarboxylase (MCD), die kan worden gereguleerd door AMPK. MCD is een antagonist voor ACC, decarboxylating malonyl-CoA acetyl-CoA, resulterend in verminderde malonyl-CoA en verhoogde CPT-1 en vetzuuroxidatie.AMPK speelt ook een belangrijke rol in het lipidenmetabolisme in de lever. Het is al lang bekend dat hepatische ACC is gereguleerd in de lever door fosforylering. AMPK fosforylaten en inactiveert 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMGCR), een zeer belangrijk enzym in cholesterolsynthese. HMGR zet 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA, dat wordt gemaakt van acetyl-CoA, om in mevalonzuur, dat vervolgens nog enkele metabole stappen naar beneden gaat om cholesterol te worden. AMPK helpt daarom bij het reguleren van vetzuuroxidatie en cholesterolsynthese.
Glucose transportEdit
insuline is een hormoon dat helpt de glucosespiegels in het lichaam te reguleren. Wanneer de bloedglucose hoog is, komt er insuline vrij uit de eilandjes van Langerhans. Insuline zal dan onder andere de opname van glucose in cellen vergemakkelijken via verhoogde expressie en translocatie van glucosetransporter GLUT-4. Onder omstandigheden van lichaamsbeweging zijn de bloedsuikerniveaus echter niet noodzakelijk hoog en insuline is niet noodzakelijk geactiveerd, maar spieren kunnen nog steeds glucose binnen brengen. AMPK lijkt gedeeltelijk verantwoordelijk te zijn voor deze door oefening veroorzaakte glucoseopname. Goodyear et al. waargenomen dat bij inspanning de concentratie van GLUT-4 in het plasmamembraan verhoogd was, maar in de microsomale membranen afgenomen, wat suggereert dat oefening de translocatie van vesiculaire GLUT-4 naar het plasmamembraan vergemakkelijkt. Terwijl acute lichaamsbeweging de glut-4 translocatie verhoogt, zal duurtraining de totale hoeveelheid GLUT-4 proteïne die beschikbaar is verhogen. Er is aangetoond dat zowel de elektrische contractie als de behandeling met AICA ribonucleotide (AICAR) de AMPK-activering, de glucoseopname en de glut-4-translocatie in de geperfuseerde achterpootspier van de rat verhogen, waardoor de door oefening geïnduceerde glucoseopname aan AMPK wordt gekoppeld. Chronische AICAR-injecties, die enkele effecten van duurtraining simuleren, verhogen ook de totale hoeveelheid GLUT-4-eiwit in de spiercel.
twee eiwitten zijn essentieel voor de regulatie van GLUT-4 expressie op een transcriptioneel niveau – myocyten-enhancer factor 2 (MEF2) en GLUT4-enhancer factor (GEF). De veranderingen in de gebieden van de DNA-band voor één van deze proteã nen resulteren in ablatie van transgene glut-4 uitdrukking. Deze resultaten leidden tot een studie in 2005 die aantoonde dat AMPK direct phosphorylates GEF, maar het schijnt niet om mef2 direct te activeren. De behandeling met AICAR heeft echter aangetoond dat het transport van beide eiwitten naar de kern toeneemt, evenals de binding van beide aan het glut-4-promotorgebied.
Er is een ander eiwit betrokken bij het koolhydraatmetabolisme dat het vermelden waard is, samen met GLUT-4. Het enzym hexokinase phosphorylates een zes-koolstofsuiker, met name glucose, die de eerste stap in glycolyse is. Wanneer glucose in de cel wordt getransporteerd wordt het gefosforyleerd door hexokinase. Deze phosphorylation houdt glucose van het verlaten van de cel, en door de structuur van glucose door phosphorylation te veranderen, vermindert het de concentratie van glucosemolecules, die een gradiënt voor meer glucose handhaven die in de cel moet worden vervoerd. Hexokinase II transcription is increased in both red and white skeletal muscle upon treatment with AICAR. With chronic injections of AICAR, total protein content of hexokinase II increases in rat skeletal muscle.
MitochondriaEdit
Mitochondrial enzymes, such as cytochrome c, succinate dehydrogenase, malate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase, and citrate synthase, increase in expression and activity in response to exercise. AICAR stimulatie van AMPK verhoogt cytochroom c EN δ-aminolevulinaat synthase (ALAS), een snelheidsbeperkend enzym betrokken bij de productie van heme. Malaatdehydrogenase en succinaatdehydrogenase verhogen ook, evenals citraatsynthase activiteit, bij ratten behandeld met AICAR injecties. Omgekeerd, in lkb1 knockout muizen, zijn er dalingen in cytochroom C en citraatsynthase activiteit, zelfs als de muizen door vrijwillige oefening worden” opgeleid”.
AMPK is nodig voor een verhoogde peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α (PGC-1α) expressie in skeletspieren als reactie op creatinedepletie. PGC-1α is een transcriptionele regulator voor genen die betrokken zijn bij vetzuuroxidatie, gluconeogenese, en wordt beschouwd als de belangrijkste regulator voor mitochondriale biogenese.
om dit te doen, versterkt het de activiteit van transcriptiefactoren zoals nuclear respiratory factor 1 (NRF-1), myocyt enhancer factor 2 (MEF2), host celfactor (HCF), en anderen. Het heeft ook een positieve feedback loop, het verbeteren van zijn eigen expressie. Zowel MEF2 als cAMP response element (CRE) zijn essentieel voor contractie-geïnduceerde PGC-1α promotoractiviteit. Lkb1 knockout muizen vertonen een afname van PGC-1α, evenals mitochondriale eiwitten.
Schildklierhormoonhet
AMPK en schildklierhormoon reguleren enkele soortgelijke processen. Het kennen van deze overeenkomsten, Winder en Hardie et al. ontworpen een experiment om te zien of AMPK werd beïnvloed door schildklierhormoon. Zij vonden dat alle subeenheden van AMPK in skeletachtige spier, vooral in soleus en rode quadriceps, met schildklierhormoonbehandeling werden verhoogd. Er was ook een toename van fosfo-ACC, een marker van AMPK-activiteit.
Glucose sensing systemsEdit
verlies van AMPK is gemeld om de gevoeligheid van glucose sensing cellen te veranderen, door middel van slecht gedefinieerde mechanismen. Verlies van de AMPKa2-subeenheid in pancreatische BÃ tacellen en hypothalamische neuronen vermindert de gevoeligheid van deze cellen voor veranderingen in extracellulaire glucoseconcentratie. Bovendien vermindert blootstelling van ratten aan recidiverende aanvallen van insuline geïnduceerde hypoglykemie/glucopenie de activering van AMPK in de hypothalamus, terwijl ook de contraregulerende respons op hypoglykemie wordt onderdrukt. Farmacologische activering van AMPK door levering van AMPK activerende drug AICAR, direct in de hypothalamus kan de contraregulatory reactie op hypoglykemie verhogen.
lysosomale schade, ontstekingsziekten en metforminEdit
AMPK wordt gerekruteerd voor lysosomen en gereguleerd op de lysosomen via verschillende systemen van klinische betekenis. Dit omvat het AXIN – lkb1-complex, dat als reactie op glucosebeperkingen werkt onafhankelijk van AMP-detectie, dat lage glucose detecteert als afwezigheid van fructose-1,6-bisfosfaat via een dynamische set van interacties tussen lysosomaal gelokaliseerde V-ATPase-aldolase in contact met het endoplasmatische reticulum gelokaliseerde TRPV. Een tweede AMPK-control systeem, gelokaliseerd in de lysosomen, hangt af van de Galectin-9-TAK1-systeem en ubiquitination reacties op gecontroleerd door deubiquitinating enzymen zoals USP9X leidt tot activering van AMPK in reactie op lysosomal schade, een aandoening die kan optreden biochemisch, fysiek via eiwit aggregaten zoals proteopathic tau bij de ziekte van Alzheimer, kristallijn silica waardoor silicose, cholesterol kristallen veroorzaken de ontsteking via NLRP3 inflammasome en ruptuur van een atherosclerotische laesies, uraat kristallen verband met jicht, of tijdens de microbiële invasie zoals Mycobacterium tuberculose of coronavirussen die SARS veroorzaken. Beide bovengenoemde lysosomally gelokaliseerde systemen die AMPK controleren activeren het in reactie op metformine, een wijd voorgeschreven anti-diabetc drug.
Tumorsuppressie en promotiedit
enig bewijs wijst erop dat AMPK een rol kan spelen bij tumorsuppressie. Studies hebben aangetoond dat AMPK de meeste, of zelfs alle, de tumor onderdrukkende eigenschappen van leverkinase B1 (LKB1) kan uitoefenen. Bovendien, vonden de studies waar AMPK activator metformine werd gebruikt om diabetes te behandelen een correlatie met een verminderd risico van kanker, in vergelijking met andere medicijnen. De knockout van het gen en de neerhalingsstudies met muizen vonden dat de muizen zonder het gen om AMPK uit te drukken grotere risico ‘ s hadden om lymfomen te ontwikkelen, hoewel aangezien het gen globaal in plaats van enkel in cellen van B werd uitgeslagen, het onmogelijk was om te concluderen dat de knockout van het ampère cel-autonome gevolgen binnen cellen van de tumorvoorlopercellen had.
daarentegen hebben sommige studies AMPK gekoppeld aan een rol als tumorpromotor door kankercellen te beschermen tegen stress. Aldus, zodra kankercellen in een organisme hebben gevormd, AMPK kan van het beschermen tegen kanker aan het beschermen van de kanker zelf ruilen. De Studies hebben gevonden dat de tumorcellen met AMPK knockout vatbaarder zijn voor dood door glucoseverhongering of extracellulaire matrijsloslating, die AMPK kan wijzen heeft een rol in het verhinderen van deze twee resultaten. Er is geen direct bewijs dat het remmen van AMPK een efficiënte kankerbehandeling bij mensen zou zijn.